林玲香 陳明峰 周瑛瑛 施俠威 吳笑雪 張尊敬

淋巴結(jié)結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌通過血液循環(huán)、淋巴循環(huán)或臨近病灶感染外周淋巴系統(tǒng)引起的慢性傳染病，是臨床上肺外結(jié)核常見的形式[1]，臨床癥狀主要為淋巴結(jié)腫大，伴或不伴有潮熱、盜汗、疲勞、營養(yǎng)不良等全身癥狀[2]。淋巴結(jié)結(jié)核多發(fā)生于頸部、腹股溝和腋下，其中頸部淋巴結(jié)結(jié)核最為多見，為原發(fā)性結(jié)核或繼發(fā)性結(jié)核[3]，約占肺外結(jié)核的80%～90%[4]。淋巴結(jié)核的治療包括內(nèi)科常規(guī)抗結(jié)核治療、中醫(yī)藥療法、外科手術(shù)切除及免疫治療等[2]。雖然手術(shù)切除結(jié)合內(nèi)科抗結(jié)核治療療效滿意，但美國傳染病協(xié)會（IDSA）建議淋巴結(jié)核只有在特殊情況下才進(jìn)行手術(shù)[1]，單純內(nèi)科抗結(jié)核或手術(shù)切除療效較差，且容易復(fù)發(fā)。目前中西醫(yī)結(jié)合治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核取得新的進(jìn)展。頸部淋巴結(jié)結(jié)核中醫(yī)名為“瘰疬”[5]，因肺腎兩臟陰液虧虛，肝郁氣滯，虛火上炎，煉液為痰，痰火上升，結(jié)于頸項(xiàng)而發(fā)病。始見于《靈樞·寒熱》：“寒熱瘰疬，在于頸腋者[6]?！眱?nèi)消瘰疬丸由17 味藥組成，用于瘰疬痰核或腫或痛，有軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒、滋陰養(yǎng)血、化痰止咳之功效[7]。多項(xiàng)研究已表明，內(nèi)消瘰疬丸聯(lián)合抗結(jié)核治療對頸部淋巴結(jié)結(jié)核有一定的療效，但國內(nèi)與國外尚缺乏共識，得到的結(jié)果也并不完全一致，且目前還沒有該方面的系統(tǒng)評價。本研究將對內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的臨床隨機(jī)對照研究（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，了解其臨床療效，為頸部淋巴結(jié)結(jié)核的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、sciencedirect、Web of Science 等中外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022 年1 月發(fā)表的論文（包括碩士、博士學(xué)位論文等未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。中文檢索詞包括：頸部淋巴結(jié)核、瘰疬、中醫(yī)藥、內(nèi)消瘰疬丸、內(nèi)消瘰疬片、隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床研究、臨床觀察；英文檢索詞包括:“scrofula”“Neixiaoluoli pills”“traditional chinese medicine”“clinical trials”“randomized controlled trials”“clinical research”“clinical observation”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對象：明確診斷為頸部淋巴結(jié)結(jié)核；（2）研究類型：RCT，樣本量≥10；（3）干預(yù)措施：對照組常規(guī)西藥抗結(jié)核治療，實(shí)驗(yàn)組在其基礎(chǔ)上加服內(nèi)消瘰疬丸（片）；（4）結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)為臨床癥狀體征改善率、淋巴結(jié)病灶吸收率、總有效率，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率，納入文獻(xiàn)必須包含一個或一個以上結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）會議摘要、綜述、病例討論、譯文、非RCT 文獻(xiàn)、動物實(shí)驗(yàn)等；（2）將內(nèi)消瘰疬丸（片）設(shè)置在對照組中的文獻(xiàn)；（3）與研究主題不相關(guān)的文獻(xiàn)；（4）除外同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）數(shù)據(jù)或全文內(nèi)容不全的文獻(xiàn)；（6）合用其他中醫(yī)操作治療的研究；（7）非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取 由兩位研究人員按照納排標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，如出現(xiàn)意見不一致則與第三位研究人員共同討論決定，必要時可與文獻(xiàn)作者聯(lián)系，明確與研究相關(guān)的信息。對最終納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，依照Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行風(fēng)險評估，包括隨機(jī)分配方法、盲法、分配隱藏、選擇性結(jié)局報告、不完全結(jié)局資料等方面[8]。運(yùn)用Excel 制作文獻(xiàn)特征表，包括文章第一作者及發(fā)表年份、性別、年齡、干預(yù)措施、內(nèi)消瘰疬丸使用方法、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價和分析，計(jì)數(shù)資料采用相對危險度或比數(shù)比，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），用95%置信區(qū)間表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，若I2≤50%、P≥0.1 提示臨床研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，若I2＞50%、P＜0.1 提示臨床研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，如果數(shù)據(jù)不足，則采用描述性方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 根據(jù)PRISMA 流程圖通過計(jì)算機(jī)檢索，搜索語種為中英文，共搜索到相關(guān)文獻(xiàn)161篇，刪除重復(fù)題錄，初步閱讀標(biāo)題、摘要后，排除與主題明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再仔細(xì)閱讀全文，經(jīng)過仔細(xì)逐層篩選后，最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)有12 篇[7，9-19]，均為中文期刊文章。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入研究12 項(xiàng)，共計(jì)納入患者1002 例，其中對照組490 例，實(shí)驗(yàn)組512 例，二者最大樣本量為61 例[9]，最小樣本量為20 例[19]。各項(xiàng)研究間納入患者性別、年齡等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即基線可比。實(shí)驗(yàn)組采用常規(guī)西藥抗結(jié)核聯(lián)合內(nèi)消瘰疬丸（片）治療，對照組采用單純的西藥抗結(jié)核治療，治療周期為3～12 個月。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)12 篇，其中2篇文獻(xiàn)[7，17]按照治療方式不同分組，評為“高風(fēng)險”，僅有2 篇[9，13]提及隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[11]提及拋硬幣法進(jìn)行分組。12 項(xiàng)研究均未表明是否使用分配隱藏及盲法，評為“不清楚”。所有研究均非不完全結(jié)局資料，均非選擇性結(jié)局報告，均未找到其他偏倚來源，質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 質(zhì)量評價

2.4 Meta 分析

2.4.1 臨床癥狀改善情況 5 項(xiàng)研究[7，11-12，14，16]比較了實(shí)驗(yàn)組與對照組患者臨床癥狀體征如潮熱、消瘦、呼吸困難等全身癥狀在治療后的改善情況。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，表明各研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.42），根據(jù)分析結(jié)果可知實(shí)驗(yàn)組臨床療效高于對照組（MD=1.18，95%CI：[1.10，1.26]，P＜0.001）。見圖3。

圖3 臨床癥狀改善率森林圖

2.4.2 淋巴結(jié)吸收情況 6 篇文獻(xiàn)[7，11-12，14，16，19]比較實(shí)驗(yàn)組與對照組患者淋巴結(jié)結(jié)核病灶吸收情況，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果表明：各研究間同質(zhì)性較好（P=0.47，I2=0%），實(shí)驗(yàn)組淋巴結(jié)病灶吸收率高于對照組（MD=1.17，95%CI：[1.08，1.28]，P＜0.001），見圖4。

圖4 淋巴結(jié)病灶吸收情況的森林圖

2.4.3 總有效率 6 篇文獻(xiàn)[9-10，13，15，17-18]比較實(shí)驗(yàn)組與對照組患者治療總有效率情況，采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果表明：各研究間同質(zhì)性較好（P=0.72，I2=0%），實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對照組（MD=1.15，95%CI：[1.08，1.23]，P＜0.001），見圖5。

圖5 治療總有效率的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 7 篇文獻(xiàn)[7，9-11，14，16，19]比較實(shí)驗(yàn)組與對照組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中1項(xiàng)研究[17]對照組與實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況均為0，其余6 篇進(jìn)行合并分析，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示：各研究間同質(zhì)性較好（P=0.59，I2=0%），實(shí)驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.84，95%CI：[0.60，1.16]，P=0.29），見圖6。

圖6 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的森林圖

3 討論

3.1 本研究臨床概述及研究意義 頸部淋巴結(jié)結(jié)核是臨床上常見的肺外結(jié)核之一，于佳佳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在肺外結(jié)核中，頸部淋巴結(jié)結(jié)核僅次于結(jié)核性腦膜炎。淋巴結(jié)結(jié)核在臨床上分為結(jié)節(jié)型、浸潤型、膿腫型和潰瘍型[21]，規(guī)范的藥物化療是基礎(chǔ)治療[22]，臨床上還可選擇外科手術(shù)治療、中醫(yī)藥治療、局部外治、免疫治療等方法，單純內(nèi)科化療副作用大，單純外科手術(shù)切除效果欠佳，容易復(fù)發(fā)，目前中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上運(yùn)用廣泛，且取得了不錯的療效。本研究通過對內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的療效及安全性進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果可能對頸部淋巴結(jié)結(jié)核的治療有一定參考價值。

頸部淋巴結(jié)結(jié)核因其結(jié)塊成串，累累如串珠而稱為“瘰疬”。歷代醫(yī)家多認(rèn)為氣滯、痰、瘀、虛火等是導(dǎo)致瘰疬發(fā)生的主要病理因素。如鄧紅霞等[23]從虛、痰、瘀、毒治療瘰疬；王昕月等[24]從肝論治，認(rèn)為情志抑郁、思慮過度導(dǎo)致肝失疏泄、氣機(jī)失調(diào)，從而氣滯血瘀、痰核凝結(jié)于頸項(xiàng)而發(fā)瘰疬。楊亞靜等[25]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法尋找治療瘰疬常用藥物規(guī)律，得出清熱藥、化痰藥、活血化瘀藥等應(yīng)用較多，其中貝母-夏枯草、玄參-牡蠣、夏枯草-海藻等是治療瘰疬的常用藥物組合，且內(nèi)消瘰疬丸均包含以上藥物，具有疏肝解郁、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。內(nèi)消瘰疬丸中夏枯草、玄明粉、青鹽等藥物具有消炎抑菌的功效，尤其對結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制能力[26]，如相關(guān)研究表示內(nèi)消瘰疬丸輔助治療成人及兒童耐多藥肺結(jié)核均具有較好的療效[27-28]。許多臨床研究顯示，內(nèi)消瘰疬丸還可治療乳腺增生伴隨結(jié)節(jié)性疾病、自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)、肺結(jié)節(jié)病等疾病，進(jìn)一步說明內(nèi)消瘰疬丸散結(jié)消癰的作用[29-31]。本研究通過Meta 分析方法，將多個RCT 研究統(tǒng)計(jì)分析得出結(jié)論，提高了單個RCT 的研究價值。

3.2 有效性及安全性分析 在其他臨床研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核與單純西藥化療相比有著更好的臨床療效，但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究系統(tǒng)評價了內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的有效性和安全性。

本研究通過統(tǒng)計(jì)分析，內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者，實(shí)驗(yàn)組潮熱、盜汗等全身癥狀均改善，瘺道、竇道、淋巴結(jié)膿腫、潰瘍明顯愈合，頸部淋巴結(jié)腫大減小，超聲檢查顯示淋巴結(jié)病灶較對照組明顯吸收。本研究Meta 分析表明，實(shí)驗(yàn)組的臨床癥狀體征改善率、淋巴結(jié)病灶吸收率、治療總有效率均優(yōu)于對照組，說明內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核能更有效地殺滅結(jié)核分枝桿菌，具有清熱解毒、散結(jié)消腫的作用，有效提高了淋巴結(jié)病灶吸收率，從而提高了治療總有效率。且納入的各研究在合并后，同質(zhì)性較好（I2=0%），合并后的結(jié)果更為可靠。

本研究納入12 項(xiàng)臨床研究，有7 項(xiàng)報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，對其進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核不會增加不良反應(yīng)，提示內(nèi)消瘰疬丸治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核具有一定的安全性。此外目前臨床上尚無報道內(nèi)消瘰疬丸存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，在其說明書中不良反應(yīng)尚未明確，也提示臨床研究中需要各研究者加強(qiáng)對發(fā)生的不良反應(yīng)情況的重視，并及時做好相關(guān)記錄。

綜合考慮療效和安全性，經(jīng)進(jìn)一步驗(yàn)證后，內(nèi)消瘰疬丸輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核可廣泛應(yīng)用于臨床。

3.3 本研究的不足 本研究還存在一些不足之處：（1）納入的研究質(zhì)量普遍偏低，本次納入的12 項(xiàng)研究，關(guān)于分配隱藏、盲法運(yùn)用及選擇性報道偏倚均未描述，2 項(xiàng)提及隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1 項(xiàng)提及拋硬幣法分組，2 項(xiàng)按照治療方式不同進(jìn)行分組，其余均提示隨機(jī)分組，未表明具體分組方法，可能會導(dǎo)致一定的結(jié)果偏倚；（2）納入的RCT 在患者病程、內(nèi)消瘰疬丸廠家選擇、給藥劑量及治療療程等方面不完全統(tǒng)一，可能會影響此次分析的結(jié)果；（3）本次納入的12 項(xiàng)研究均為中文，缺乏國外相關(guān)研究，可能會產(chǎn)生一定的選擇偏倚，不同人群之間的療效有待進(jìn)一步研究。綜上，我們應(yīng)該在RCT 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎，詳細(xì)報告隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，更好地實(shí)施雙盲對照試驗(yàn)，說明分配隱藏的方法，規(guī)范監(jiān)測不良事件。

綜上所述，對于頸部淋巴結(jié)結(jié)核的治療，內(nèi)消瘰疬丸聯(lián)合西醫(yī)治療比單純內(nèi)科抗結(jié)核治療效果更為顯著。但鑒于目前納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本量小的影響，還需更多科學(xué)的多中心、大樣本、大規(guī)模以及更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來證實(shí)。