張旭峰 蔡 妍 余 楷 王新昌

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種主要侵犯唾液腺和淚腺的常見(jiàn)風(fēng)濕病，我國(guó)患病率為0.29%～0.77%[1]，多見(jiàn)于30～60 歲中老年女性。pSS 可能還伴隨疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、性功能障礙、睡眠障礙等癥狀，使得pSS 患者生活質(zhì)量相較于正常人嚴(yán)重下降，給患者帶來(lái)負(fù)擔(dān)[2]。大約有70%的pSS 患者具有嚴(yán)重疲勞[3]，區(qū)別于一般的疲勞，pSS 患者的疲勞表現(xiàn)出持續(xù)性和波動(dòng)性的特點(diǎn)[4]。有40%的患者選擇疲勞而不是干燥癥狀，作為最需要改善的癥狀[5]，目前尚缺乏有效治療藥物[6]。益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇街委煾稍锞C合征患者疲勞癥狀療效顯著[7]。雖然已有研究表明了益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇皆趐SS 中的作用機(jī)制，但對(duì)單個(gè)癥狀改善沒(méi)有深入細(xì)化的研究。本研究探討該方對(duì)改善氣陰兩虛型pSS 患者疲勞癥狀的機(jī)制。

1 中醫(yī)機(jī)制探討

1.1 干燥綜合征的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 中醫(yī)中并沒(méi)有“干燥綜合征”這一病名，但在古籍中并不乏對(duì)該病的相關(guān)論述，按其病因病機(jī)以及臨床特點(diǎn)當(dāng)屬中醫(yī)“燥痹”“燥證”“燥病”“燥毒”范疇?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有“燥勝則干”的記載，揭示了燥痹的致病特點(diǎn)；劉完素《素問(wèn)·玄機(jī)原病式》提出“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”的觀點(diǎn)，對(duì)燥痹的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了描述，咽干口渴，目澀淚少，皮膚干燥等癥均可屬于燥痹；《類證治裁》有云“燥有外因、有內(nèi)因……因于內(nèi)者，精血奪而燥生”，提示燥痹的病因病機(jī)，究其根本是津液代謝失調(diào)，失于滋潤(rùn)濡養(yǎng)；《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中有“燥者潤(rùn)之”“燥者濡之”的治療方法，強(qiáng)調(diào)了“養(yǎng)陰”“滋陰”對(duì)于燥邪致病的治療原則。

目前關(guān)于pSS 的病因病機(jī)和辨證分型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)仔細(xì)研究可以發(fā)現(xiàn)，雖然各個(gè)醫(yī)家對(duì)于pSS 的學(xué)術(shù)思想認(rèn)識(shí)各有不同，但總屬虛證或?qū)嵭爸陆蛞荷刹蛔慊蚪蛞狠敳颊系K的以陰津虧虛為主，夾雜燥、毒、瘀之邪的本虛標(biāo)實(shí)之證。姜泉等[8]通過(guò)對(duì)79 例pSS 患者問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證型患者最多，在主要證候中占比52.6%。兼證方面，血瘀證占比30.8%，是pSS 患者主要的兼證。宣磊等[9]探討pSS中醫(yī)證型分類特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，單證型中，排在前3 位的分別為氣虛證、陰虛證、血瘀證；復(fù)合證型中，陰虛血瘀證最多，氣陰兩虛證次之。宋威江等[10]回顧研究了pSS 中醫(yī)證候分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)排在前3 位的證候要素為陰虛證、氣虛證和血瘀證，從證候分布規(guī)律相關(guān)研究看，氣陰兩虛證和陰虛血瘀證最為常見(jiàn)。由此可見(jiàn)，氣陰兩虛是pSS 的基本病機(jī)，而瘀血是重要的病理產(chǎn)物和致病因素。

1.2 疲勞的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 疲勞歸屬中醫(yī)“虛勞”范疇，首見(jiàn)于《金匱要略》“血痹虛勞病脈證并治第六”，又稱為虛損。虛者，即氣血陰陽(yáng)虧虛；損者，即五臟六腑損害。該病以氣、血、陰、陽(yáng)中單獨(dú)或多種因素虛損為主要病機(jī)，以慢性虛弱性癥狀為主要表現(xiàn)。王蕾[11]在進(jìn)行pSS 證候相關(guān)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛型患者疲勞的概率和嚴(yán)重程度明顯高于其他證型。錢(qián)丹琪[12]研究發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛型患者的疲勞相較于陰虛濕熱患者更加嚴(yán)重，在兼證中，血瘀證較熱毒證在軀體和精神疲勞方面具有更高的得分趨勢(shì)。張瑞[13]采用回顧性研究方法，總結(jié)了140 例中老年女性的證候特點(diǎn)、治法和用藥規(guī)律，通過(guò)頻數(shù)分析，將每一證型的全部癥狀進(jìn)行匯總，并取頻率大于10%的癥狀制成頻數(shù)表。研究發(fā)現(xiàn)，在陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、陰虛濕阻、陰虛血瘀、陰虛濕熱證型中只有氣陰兩虛證的主要證候包括疲勞。

1.3 益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇降慕M方依據(jù) 益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇接缮?、麥冬、玄參、黃芪、丹參、益母草、石斛、白芍等八味藥組成，方中生地性甘寒質(zhì)潤(rùn)，歸心、肝、腎經(jīng)，可入心肝血分而清熱涼血，入腎經(jīng)而滋陰降火，又能養(yǎng)陰潤(rùn)燥，生津止渴。麥冬性微寒味甘、微苦，養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺止咳，廣泛用于肺胃陰虛之津少口渴。玄參性寒味甘、苦、咸，具有清熱涼血，滋陰瀉火之功效，主治溫邪入營(yíng)，熱病傷陰之證。三藥均能增水行舟，合為君藥既能滋陰涼血，又可流暢血脈之瘀滯。黃芪性溫，味甘，入肺、脾經(jīng)，可健脾補(bǔ)中、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表，為補(bǔ)氣之要藥。丹參性微寒、味苦，入心、肝經(jīng)，具有祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩的功效。益母草性微寒、味辛、苦，可入肝、心包經(jīng)，能活血祛瘀，利尿消腫，清熱解毒，三者共為臣藥。石斛性微寒、味甘淡，長(zhǎng)于滋養(yǎng)胃陰，兼清胃熱，又能滋養(yǎng)腎陰，兼降虛火。白芍性微寒、味酸、苦，能養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，二者共為佐藥。上述諸藥，相輔相成，共奏益氣、養(yǎng)陰、祛瘀之功。

由此可見(jiàn)，pSS 患者疲勞的中醫(yī)病機(jī)與疾病本身的基本病機(jī)“氣陰兩虛”密切相關(guān)，而益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇骄哂幸鏆?、養(yǎng)陰、祛瘀之效，以益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇街委煔怅巸商撔蚿SS 相關(guān)性疲勞可謂方證相應(yīng)。

2 西醫(yī)機(jī)制探討

2.1 疲勞產(chǎn)生機(jī)制 pSS 患者產(chǎn)生疲勞的具體機(jī)制尚不明確，但隨著研究深入，可能與生物、心理和社會(huì)等方面有關(guān)，如炎癥、睡眠障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等[14-16]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也被認(rèn)為與疲勞密切相關(guān)，由于免疫系統(tǒng)與大腦之間存在多條信號(hào)通路介導(dǎo)的雙向聯(lián)系，外周循環(huán)的炎性因子可以通過(guò)受體介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，腦室周?chē)鞴傺X屏障滲漏等直接方式，或通過(guò)激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞及迷走神經(jīng)等間接方式，活化大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥產(chǎn)生，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，加快其攝取及分解[17]。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）已被證明能夠通過(guò)抑制四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）從頭合成途徑從而抑制多巴胺的合成，由于在運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)、情緒、認(rèn)知等行為中起重要作用，多巴胺合成的減少或多巴胺能神經(jīng)元功能障礙被認(rèn)為是多發(fā)性硬化癥、抑郁癥、精神分裂癥等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中動(dòng)機(jī)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能缺陷的重要原因[18]。

2.2 方藥作用機(jī)制 麥冬中的活性成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，麥冬提取物能夠有效提高運(yùn)動(dòng)小鼠的耐力，不僅能減少肝臟中自由基的產(chǎn)生，提高抗氧化能力，還能降低血清尿素氮含量以及提高血紅蛋白的水平[19-20]；運(yùn)用電生理技術(shù)發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷能有效延長(zhǎng)牛蛙骨骼肌T50%（骨骼肌收縮強(qiáng)度降到初始值50%的時(shí)間）的過(guò)程，骨骼肌的恢復(fù)率也隨藥物濃度的增加而增加。此外，可通過(guò)電壓門(mén)控鈣離子通道機(jī)制大幅上升坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位幅度，增加坐骨神經(jīng)干的興奮程度[21]。玄參[22]、丹參[23]、益母草[24]、白芍[25]、石斛[26]等中藥活性成分或提取物均有改善小鼠外周疲勞的作用。黃芪中的皂苷類、多糖類、黃酮類成分還顯示出了較強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)、再生作用，包括能夠有效下調(diào)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、-6、TNF-α 水平，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥產(chǎn)生；提高黑質(zhì)紋狀體區(qū)域的多巴胺含量，減少單胺氧化酶B（MAO-B）和鄰苯二酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）引起的多巴胺降解，抑制神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，還可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和向多巴胺能神經(jīng)元的轉(zhuǎn)化[27]。丹參酮ⅡA 可減輕帕金森病模型大鼠多巴胺能神經(jīng)元的損傷，經(jīng)丹參酮ⅡA 處理后，大鼠中腦黑質(zhì)酪氨酸羥化酶表達(dá)升高，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）表達(dá)下降，作者認(rèn)為丹參酮ⅡA 的神經(jīng)保護(hù)作用可能與減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）有關(guān)[28]。除此之外，丹參酮ⅡA 已被證明還可以通過(guò)Nrf2/ARE、JNK/p38MAPK 等信號(hào)通路對(duì)小鼠或大鼠的多巴胺能神經(jīng)元起保護(hù)作用[29]。地黃苷D[30]、芍藥苷[31]、石斛多糖和石斛堿[32]均有抑制神經(jīng)炎癥或神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)的作用。雖然還未經(jīng)驗(yàn)證，玄參-麥冬藥對(duì)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，玄參-麥冬藥對(duì)可通過(guò)多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸相關(guān)通路，以及抗氧化、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)及再生等機(jī)制治療焦慮癥，深入研究該方對(duì)中樞疲勞的影響可能是有益的[33]。

3 總結(jié)

益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇降摹耙鏆狻薄梆B(yǎng)陰”對(duì)應(yīng)了干燥綜合征及疲勞的本質(zhì)“氣陰兩虛”，并佐以“祛瘀”法消除重要病理產(chǎn)物和致病因素。益氣養(yǎng)陰?kù)铕龇接懈纳仆庵芷诨虮Ｗo(hù)中樞神經(jīng)元的作用，且部分可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥通路從而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在治療pSS 同時(shí)改善疲勞癥狀。該方對(duì)改善氣陰兩虛型pSS 患者疲勞的療效雖顯著，但尚缺少數(shù)據(jù)支撐，有待臨床研究及實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。