王玲玲 蘇杰 趙凱 趙云 李敏

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，孕期女性較普通人群發(fā)生下肢VTE的風(fēng)險(xiǎn)高6倍，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)12.2/10 000[1]，即每1 000例妊娠女性中有1～2例發(fā)生下肢VTE。據(jù)統(tǒng)計(jì)，下肢VTE是全世界孕產(chǎn)婦死亡的主要原因[2-3]。VTE的首發(fā)表現(xiàn)為下肢深靜脈血栓形成，臨床表現(xiàn)隱匿，無(wú)特異性，臨床上易漏診，且血栓易脫落引起肺栓塞，危及生命。本研究擬回顧性分析相關(guān)臨床資料，通過(guò)Logistic回歸分析探討圍產(chǎn)期女性發(fā)生下肢VTE的危險(xiǎn)因素，以期實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防和干預(yù)。

對(duì)象與方法

一、資料來(lái)源

選取2020年6月至2022年4月在湖北省婦幼保健院產(chǎn)科分娩孕產(chǎn)婦273例，其中栓塞組患者91例，按照1∶2的比例隨機(jī)收集同一時(shí)期未發(fā)生下肢VTE的182例孕產(chǎn)婦作為非栓塞組。栓塞組納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[4]影像學(xué)結(jié)果(血管超聲或靜脈造影)明確診斷有下肢VTE；②臨床資料完整且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除急性動(dòng)脈栓塞、急性淋巴管炎、丹毒等疾?。虎诟腥拘约膊?。該研究經(jīng)過(guò)湖北省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.臨床資料收集：①孕產(chǎn)婦的一般情況：包括年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前及產(chǎn)前體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、不良孕產(chǎn)史、輔助生殖技術(shù)；②妊娠合并癥：包括妊娠期糖尿病、子宮肌瘤、妊娠期高血壓、貧血、胎膜早破、甲狀腺功能異常、前置胎盤(pán)；③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括D-二聚體、纖維蛋白原、血脂、血常規(guī)；④分娩相關(guān)因素：包括手術(shù)時(shí)間、產(chǎn)時(shí)出血；⑤妊娠結(jié)局：包括胎兒體重、出生孕周、胎兒宮內(nèi)窘迫、轉(zhuǎn)新生兒科。

2.研究方法：采用Logistic回歸分析的方法，分析圍產(chǎn)期發(fā)生下肢VTE的危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

一、一般資料比較

栓塞組和非栓塞組孕產(chǎn)婦的年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、產(chǎn)前BMI、不良孕產(chǎn)史、輔助生殖技術(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 栓塞組和非栓塞組一般資料比較

二、妊娠合并癥比較

栓塞組和非栓塞組孕產(chǎn)婦中，妊娠是否合并子宮肌瘤、前置胎盤(pán)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、貧血、胎膜早破、甲狀腺功能異常差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 栓塞組和非栓塞組妊娠合并癥比較[例(%)]

三、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組孕產(chǎn)婦的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比，栓塞組的產(chǎn)前膽固醇數(shù)值明顯高于非栓塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而產(chǎn)前D-二聚體、纖維蛋白原、血常規(guī)等兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 栓塞組和非栓塞組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

四、分娩相關(guān)因素及妊娠結(jié)局比較

栓塞組孕產(chǎn)婦的手術(shù)時(shí)間、產(chǎn)時(shí)出血量均高于非栓塞組。兩組孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局比較，栓塞組胎兒體重、出生孕周均低于非栓塞組，胎兒宮內(nèi)窘迫、轉(zhuǎn)新生兒科占比均大于非栓塞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 栓塞組和非栓塞組分娩相關(guān)因素及妊娠結(jié)局比較

五、多因素分析

以孕產(chǎn)婦是否發(fā)生下肢VTE作為因變量(否=0，是=1)，將兩組孕產(chǎn)婦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)自變量及變量進(jìn)行賦值并納入多因素分析，賦值如下：子宮肌瘤(無(wú)=0，有=1)、前置胎盤(pán)(無(wú)=0，有=1)、產(chǎn)時(shí)出血量(以中位數(shù)300 ml為閾值，≤300 ml賦值為0，>300 ml為1)、產(chǎn)前膽固醇(以中位數(shù)6.8 mmol/L為閾值，≤6.8 mmol/L賦值為0，>6.8 mmol/L為1)、手術(shù)時(shí)間(以中位數(shù)40 min為閾值，≤40 min賦值為0，>40 min為1)。Logistic回歸分析結(jié)果表明，產(chǎn)前膽固醇是孕產(chǎn)婦發(fā)生下肢VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，產(chǎn)前膽固醇>6.8 mmol/L孕產(chǎn)婦比產(chǎn)前膽固醇≤6.8 mmol/L孕產(chǎn)婦發(fā)生下肢VTE風(fēng)險(xiǎn)增加1.779倍(OR=1.779；95%CI：1.011～3.130)，見(jiàn)表5。

表5 多因素Logistic回歸分析

討 論

VTE是美國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，占所有孕產(chǎn)婦死亡的9.3%[5]。1856年德國(guó)病理學(xué)家Virchow提出，血栓形成的病理學(xué)機(jī)制為血液高凝、血管損傷和循環(huán)瘀滯[6]。圍產(chǎn)期女性的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生了很大變化，使得發(fā)生下肢VTE的風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。圍產(chǎn)期女性體內(nèi)雌孕激素水平的升高以及靜脈血容量增加、血管擴(kuò)張均會(huì)引起血流速度減慢。子宮增大壓迫盆腔及下肢靜脈，會(huì)進(jìn)一步加重靜脈血液瘀滯。另外，分娩可導(dǎo)致盆腔血管損傷，尤其在陰道手術(shù)產(chǎn)和剖宮產(chǎn)時(shí)，會(huì)加重血管內(nèi)膜損傷。產(chǎn)后因傷口疼痛、運(yùn)動(dòng)減少，也會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)下肢VTE患者早期臨床表現(xiàn)不典型，最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)多為下肢酸痛、腫脹，患側(cè)小腿圍與健側(cè)相差2 cm時(shí)，應(yīng)警惕下肢靜脈血栓形成[8]，而一旦出現(xiàn)可疑臨床癥狀，首選血管加壓超聲檢查[9]。

隨著國(guó)家三胎政策的放開(kāi)和人們生活方式的改變，圍產(chǎn)期女性發(fā)生下肢VTE的風(fēng)險(xiǎn)也日益增高。早期并全面的分析下肢VTE的危險(xiǎn)因素，從而做出相應(yīng)的預(yù)防措施，對(duì)降低孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生率和死亡率至關(guān)重要。

膽固醇升高不僅可以引起全身器官血氧含量減少，而且低密度脂蛋白膽固醇可通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜，加重內(nèi)皮損傷，增強(qiáng)血小板反應(yīng)性，引發(fā)下肢VTE[10]。其次，血脂在體內(nèi)的集聚，會(huì)使紅細(xì)胞變形和泳動(dòng)能力下降，加劇微循環(huán)的毛細(xì)血管血供障礙[11]。此外，嚴(yán)重的高膽固醇血癥，會(huì)在妊娠中期引起胎兒膽固醇水平明顯升高，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)主動(dòng)脈脂紋，對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響[12]。本研究中Logistic回歸分析結(jié)果表明，產(chǎn)前膽固醇增高與下肢VTE的發(fā)生密切相關(guān)。對(duì)高膽固醇孕產(chǎn)婦，臨床醫(yī)生在孕前宣教及產(chǎn)檢過(guò)程中，應(yīng)告知其需改變飲食結(jié)構(gòu)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、必要時(shí)減輕體重等。若血脂持續(xù)增高，可考慮應(yīng)用降脂藥物。但有研究數(shù)據(jù)表明，他汀類(lèi)藥物在懷孕期間使用可能無(wú)明顯胎兒致畸作用，但有可能增加低出生體重兒和早產(chǎn)兒的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

D-二聚體是纖維蛋白原活化過(guò)程中，纖維蛋白單體經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)交聯(lián)成網(wǎng)狀的纖維蛋白聚合體，是血栓的重要組成部分之一[14]，其升高提示體內(nèi)血液纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)[15]。有研究報(bào)道，多數(shù)孕產(chǎn)婦在孕期中D-二聚體水平會(huì)不斷升高，僅1%的孕產(chǎn)婦在孕晚期D-二聚體水平恢復(fù)正常[16]，因此依據(jù)D-二聚體水平升高診斷VTE不可靠[17]。本研究結(jié)果同樣提示，栓塞組與非栓塞組產(chǎn)前D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在已確診的VTE患者治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)D二聚體水平還是有必要的[5]。另有研究認(rèn)為D-二聚體降低可作為栓塞排除標(biāo)準(zhǔn)，但D-二聚體升高并伴有其他疑似臨床癥狀時(shí)，需進(jìn)一步做影像學(xué)檢查來(lái)明確診斷[18]。

本研究中，兩組孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局對(duì)比顯示，栓塞組胎兒體重及出生孕周小于非栓塞組、轉(zhuǎn)新生兒科和胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫數(shù)量大于非栓塞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]可能的機(jī)制是多因素相互影響，栓塞組孕產(chǎn)婦胎盤(pán)血供減少，胎盤(pán)梗死及血栓形成，絨毛間質(zhì)血管間物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受限，導(dǎo)致供給胎兒的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，進(jìn)而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[19]。

綜上所述，本研究表明產(chǎn)前膽固醇高是圍產(chǎn)期發(fā)生下肢VTE的危險(xiǎn)因素，且發(fā)生下肢VTE的孕產(chǎn)婦對(duì)妊娠結(jié)局也有顯著影響。因此有效控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格按照指南標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其危險(xiǎn)程度進(jìn)行分析，并給予恰當(dāng)?shù)闹委煷胧?，這對(duì)提高下肢VTE的治療效果和改善其預(yù)后十分重要。