謝文亮 邱逸凡 臧晉

前列腺癌在全球男性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第二位，是老年男性中最常見的惡性腫瘤之一[1]。99mTc-MDP SPECT全身骨顯像是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最常用的檢測方法，由于其較高的靈敏度，幾十年來一直被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》認(rèn)為，一旦前列腺癌診斷明確，建議行全身骨掃描檢查[3]。然而，一項(xiàng)基于北京市人群的臨床研究表明，初診前列腺癌患者骨掃描陽性率低于30%[4]。雖然全身骨掃描檢查具有較高的靈敏度，但不必要的全身骨掃描檢查會(huì)使患者受到輻射暴露，因此通過更經(jīng)濟(jì)便捷的臨床指標(biāo)，篩選出前列腺癌骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者具有重要的臨床意義。國內(nèi)外大量研究表明，免疫炎癥、凝血止血、營養(yǎng)狀況等指標(biāo)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5-7]。腫瘤細(xì)胞能夠與炎癥細(xì)胞相互影響產(chǎn)生炎性因子，從而調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[8]。凝血系統(tǒng)通過幫助腫瘤細(xì)胞逃脫體內(nèi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而提高腫瘤侵襲力[9]。白蛋白在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中普遍降低，能夠早期提示全身的營養(yǎng)狀況[10]。本文通過探討免疫炎癥、凝血止血、營養(yǎng)狀況等指標(biāo)聯(lián)合傳統(tǒng)指標(biāo)對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)測價(jià)值，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者，以及合理選擇全身骨掃描檢查提供一定的指導(dǎo)和幫助。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2021年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院初診為前列腺癌的657例患者資料，所有患者行超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺或磁共振-超聲融合引導(dǎo)下經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺確診為前列腺癌。根據(jù)全身骨掃描檢查結(jié)果，將患者分為骨轉(zhuǎn)移組(124例)和非骨轉(zhuǎn)移組(533例)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次行經(jīng)會(huì)陰或經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)，并由兩名或兩名以上病理科醫(yī)生診斷為前列腺癌；②均于我院行99mTc-MDP SPECT全身骨顯像檢查，并由兩名或兩名以上核醫(yī)學(xué)科醫(yī)生判斷是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并感染性疾病或血液系統(tǒng)疾??；③凝血功能障礙或長期口服抗凝藥物未提前停用；④長期服用激素或合并先天性骨疾??；⑤臨床資料不全。

三、納入指標(biāo)及采用標(biāo)準(zhǔn)

于前列腺穿刺術(shù)前1周內(nèi)，收集患者的清晨空腹靜脈血，檢測指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞(參考范圍1.80×109/L～6.30×109/L)、單核細(xì)胞(參考范圍0.10×109/L～0.60×109/L)、淋巴細(xì)胞(參考范圍1.10×109/L～3.20×109/L)、纖維蛋白原(參考范圍1.8～3.5 g/L)、白蛋白(參考范圍4.0～5.5 g/dl)、血磷(參考范圍0.85～1.51 mmol/L)、血鈣(參考范圍2.11～2.52 mmol/L)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)(參考范圍50～135 U/L)、總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen, tPSA)(參考范圍0～4 ng/ml)；并計(jì)算全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index, SIRI)和纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen-to-albumin ration, FAR)，SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，F(xiàn)AR=纖維蛋白原/白蛋白。采用Gleason分級(jí)系統(tǒng)確定病理分級(jí)，將主要病變區(qū)和次要病變區(qū)所得分?jǐn)?shù)的總和作為組織學(xué)評(píng)分。臨床分期采用美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American point Committee on Cancer, AJCC)第8版前列腺癌TNM分期系統(tǒng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，首先對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)，正態(tài)分布檢驗(yàn)方法采用K-S檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位間距表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或構(gòu)成比表示。對(duì)于正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，對(duì)于非正態(tài)分布資料則采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，對(duì)收集到的資料進(jìn)行單因素Logistic回歸分析后，將差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，確定前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線并計(jì)算各預(yù)測指標(biāo)的ROC曲線下面積(area under curve, AUC)、敏感度及特異性。

結(jié) 果

一、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移部位的分布特征

124例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，20例(16.13%)為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移，104例(83.87%)為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移部位發(fā)生率由高到低依次為髂骨88例(70.97%)、恥骨81例(65.32%)、坐骨76例(61.29%)、肋骨71例(57.26%)、胸椎61例(49.19%)、骶椎60例(48.39%)、腰椎55(44.35%)、股骨54例(43.35%)、頸椎50例(40.32%)、肩胛骨45例(36.29%)、胸骨45例(36.29%)、肱骨44例(35.48%)、鎖骨42例(33.87%)、顱骨40例(32.26%)，依據(jù)以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行繪圖，具體見圖1、2。

圖1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移部位分布柱狀圖

圖2 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移部位分布熱圖

二、患者臨床基線資料及組間比較

將患者年齡、SIRI、FAR、血磷、血鈣、ALP作為計(jì)量資料納入分析，Gleason評(píng)分、臨床分期作為計(jì)數(shù)資料納入分析，由于大部分患者tPSA>100 ng/ml時(shí)無法統(tǒng)計(jì)到具體數(shù)值，遂將tPSA作為計(jì)數(shù)資料納入分析。由于所有的計(jì)量資料均不符合正態(tài)分布，遂采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組的年齡、血鈣水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組的SIRI、FAR、ALP、血磷水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示兩組的tPSA、Gleason評(píng)分及臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 前列腺癌患者基線資料及組間比較

三、單因素及多因素Logistic回歸分析

對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，單因素Logistic回歸分析表明SIRI、FAR、血磷、ALP、tPSA、Gleason評(píng)分及臨床分期與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)。將上述變量納入多因素Logistic回歸分析，分析結(jié)果表明SIRI、FAR和ALP的OR值及95%CI分別為1.870(1.391～2.515)、2.010(1.432～2.820)和3.744(2.451～5.720)，分類變量tPSA(以≤10.0 ng/ml為參考)>100 ng/ml(OR=7.456，95%CI：4.683～19.830)、Gleason評(píng)分(以≤7分為參考)≥9分(OR=4.511，95%CI：1.777～8.452)以及臨床分期(以T1為參考)T4(OR=6.825，95%CI：2.454～18.784)是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 單因素及多因素Logistic回歸分析結(jié)果

四、ROC曲線

SIRI、FAR、ALP、tPSA、Gleason評(píng)分、臨床分期6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，tPSA的AUC為0.881，ALP、FAR、Gleason評(píng)分、臨床分期、SIRI的AUC分別為0.879、0.832、0.782、0.782和0.763。將6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建綜合預(yù)測模型，其AUC為0.971，大于所有單個(gè)的預(yù)測指標(biāo)，且具有較高的敏感度(0.927)和特異性(0.904)。各個(gè)預(yù)測指標(biāo)的AUC的差異性分析表明，綜合模型與所有單個(gè)預(yù)測指標(biāo)的AUC均具有顯著差異(P<0.001)。見表3、4及圖3。

表3 ROC曲線參數(shù)特征

表4 各個(gè)預(yù)測指標(biāo)的AUC的差異性檢驗(yàn)結(jié)果

圖3 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的ROC曲線

討 論

前列腺癌是全球男性發(fā)病率排名第二和死亡率排名第五的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球約有140萬新發(fā)病例和37.5萬死亡病例[1]。前列腺癌早期易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，歐美國家人群中約有3%～10%的初診前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而在我國這一比例高達(dá)13.3%～16%[11]。本研究中初診前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為18.9%(124/657)。前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移將會(huì)引起一系列的骨相關(guān)事件如骨痛、病理性骨折以及神經(jīng)壓迫等，極大影響了患者的生存質(zhì)量[12]。99mTc-MDP SPECT全身骨顯像是評(píng)價(jià)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最常使用的檢查手段，因其敏感度較高，一直被廣泛應(yīng)用于臨床。但由于受到如創(chuàng)傷、退行性疾病、炎癥性疾病的影響，其特異性較差[13]。且并不是所有的初診前列腺癌患者都需要行全身骨掃描檢查，過度的全身骨掃描檢查將增加患者不必要的輻射暴露，并加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，通過經(jīng)濟(jì)便捷的臨床指標(biāo)，篩選出需要行全身骨掃描檢查的初診前列腺癌患者具有重要意義。

癌癥和炎癥之間的聯(lián)系最早是在 19 世紀(jì)由德國醫(yī)生Virchow提出的，其觀察到腫瘤通常出現(xiàn)在慢性炎癥部位，并且發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞存在于活檢到的腫瘤樣本中[14]。事實(shí)上，在慢性炎癥疾病發(fā)作期間，人類易患多種癌癥，包括前列腺癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、腸癌、胃癌和皮膚癌等。據(jù)估計(jì)，慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化，約占全球癌癥總數(shù)的 15%[15]。SIRI包括外周血中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，是對(duì)全身炎癥的集中反映，其指標(biāo)的變化影響著多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。朱夢柳等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)785例乳腺癌患者的臨床研究表明SIRI是乳腺癌的獨(dú)立有效預(yù)測因素，低SIRI的乳腺癌患者有著更好的預(yù)后。國內(nèi)的另一項(xiàng)臨床研究證實(shí)高SIRI是腎癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。本研究中，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組SIRI中位數(shù)為1.31×109/L(0.82×109/L～1.93×109/L)，明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組[0.64×109/L(0.44×109/L～1.00×109/L)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，SIRI是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。因此，高SIRI與前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移存在一定的關(guān)聯(lián)。

除炎癥外，凝血功能障礙和營養(yǎng)狀況不良也與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。FAR被認(rèn)為與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)。國內(nèi)何詠梅等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究表明FAR在良性卵巢腫瘤和卵巢癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌和非復(fù)發(fā)性卵巢癌之間表達(dá)水平不同，且FAR是卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組FAR中位數(shù)為0.95(0.81～1.36)，非骨轉(zhuǎn)移組FAR中位數(shù)為0.67(0.58～0.79)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，F(xiàn)AR是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.001)。由此可見，前列腺癌是否骨轉(zhuǎn)移與FAR水平存在一定的關(guān)聯(lián)。

ALP是一種主要來源于骨骼、肝臟的單脂磷酸水解酶，已被證明在患有骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中升高[19]。骨微環(huán)境中的癌細(xì)胞可以形成成骨細(xì)胞樣細(xì)胞表型，可直接導(dǎo)致ALP水平升高，隨著骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，ALP逐漸被釋放到血液和尿液中[20]。ALP對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷有著很高的特異性，但其敏感度相對(duì)較低，可因其他骨骼疾病而出現(xiàn)變化。國外Wynenga等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)363例前列腺癌患者的臨床研究表明，當(dāng)ALP>90 U/L時(shí)，約有60%的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者被診斷為骨轉(zhuǎn)移陽性。在本研究中，ALP>85.45 U/L，約有77%的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者診斷為骨轉(zhuǎn)移陽性。ALP在其最佳診斷臨界值時(shí)，敏感度為0.774，特異性為0.867。因此，ALP可作為檢測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的可靠標(biāo)志物。

Gleason評(píng)分、tPSA、臨床分期作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷預(yù)測中被廣泛研究。本研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組的tPSA、Gleason評(píng)分、臨床分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明這3個(gè)指標(biāo)是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(P<0.001)。本研究通過外周血指標(biāo)SIRI、FAR和ALP聯(lián)合傳統(tǒng)預(yù)測指標(biāo)tPSA、Gleason評(píng)分和臨床分期構(gòu)建綜合預(yù)測模型對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，綜合模型的敏感度和特異性較高，分別為0.927和0.904，可為臨床工作提供一定參考。

本研究也存在一定的局限性。第一，我們將全身骨掃描結(jié)果作為前列腺癌是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)產(chǎn)生一定的假陽性率，對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定的影響。第二，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可能受到諸如飲食、家族史等其他因素的影響，我們無法完全排除這些因素。第三，本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，未來需要大樣本多中心的前瞻性研究來進(jìn)行結(jié)果的驗(yàn)證。

綜上所述，我們通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，外周血指標(biāo)SIRI、FAR、ALP與傳統(tǒng)指標(biāo)tPSA、Gleason評(píng)分、臨床分期聯(lián)合預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的效能優(yōu)于單個(gè)檢測指標(biāo)，這提示上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測可為臨床早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者提供一定的參考和幫助。