韓 聰，楊 義，張文芳

0引言

近視(myopia)是引起視力損害的一個全球性公共問題，其發(fā)病率逐年增加，尤其在中國等一些亞洲國家。2018年我國兒童青少年近視的患病率已達到53.6%，預計到2030年將會達到61.8%，高中生甚至達到90.5%[1]，遠超全球水平[2]。近視通常在兒童早期至中期發(fā)展，也可能在青少年期或成年期發(fā)展。眼軸增長在發(fā)育過程中與屈光狀態(tài)最密切相關，眼軸較長的患者更容易近視。盡管近視狀態(tài)可以被框架鏡、隱形眼鏡、角膜塑型鏡及屈光手術等矯正，但它常伴隨眼部各個組織結構的變化，尤其是病理性近視，涉及鞏膜、脈絡膜及視網膜等退行性變化。目前，近視的發(fā)生機制尚未完全清楚，但隨著近年來光學相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)等各種技術設備的使用，眼后節(jié)組織結構的觀察不再局限于以動物實驗為主的解剖學及病理等方面的探索，因此脈絡膜在近視發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸被廣泛重視。

脈絡膜是眼球中主要的血管組織，位于鞏膜和視網膜中間，在大多數物種的脈絡膜在組織學上分為五層，從內(視網膜)側開始：Bruch膜、毛細血管層、中血管層、大血管層和脈絡膜上腔，除Bruch膜外，其他層主要是血管。脈絡膜還包含多種非血管細胞，包括黑色素細胞、成纖維細胞、非血管平滑肌細胞和免疫活性細胞等，由膠原蛋白支持[3]。脈絡膜主要為外層視網膜提供氧氣和營養(yǎng)，還有吸收光、體溫調節(jié)和調節(jié)眼壓等功能。近年來，許多研究發(fā)現脈絡膜的厚度變化和分泌功能在響應視覺刺激與調節(jié)鞏膜生長中發(fā)揮了重要的作用[4]，這為近視發(fā)生機制及治療方法提供了新的思路。

1脈絡膜厚度隨眼球生長的變化

1995年，一些學者對雞眼進行了離焦干預，發(fā)現可引起脈絡膜厚度的變化，首次引起了廣泛的關注[5]。隨后在其他動物眼中關于脈絡膜厚度變化的研究也逐漸被開展。近年來，國內外許多學者利用OCT對不同背景、不同年齡段人群的脈絡膜厚度進行了研究，并報道正常人群中心凹下脈絡膜厚度在203～350μm，越往周邊越薄，鼻側最薄[6-8]，且脈絡膜厚度的調節(jié)存在晝夜節(jié)律，午夜最薄，正午最厚，上下波動約40μm[9-10]，這種波動主要是由脈絡膜基質腔的大小變化決定的。許多對持續(xù)性非近視人群的橫斷面研究發(fā)現，在兒童及青少年時期，脈絡膜厚度與年齡呈正相關，成年后與年齡呈負相關[8,11-12]，影響非近視成年人脈絡膜厚度的因素主要是年齡，男性脈絡膜厚度大于女性[7,13]，人種間沒有差異[14-15]。

2近視引起的脈絡膜厚度變化及其對視覺功能的影響

2.1近視與脈絡膜厚度大多數物種包括人類在出生時眼球的屈光狀態(tài)均為遠視狀態(tài)，在發(fā)育過程中，正視作用不斷調整眼軸長度和屈光度以保持正常的視力，直到青春期以后停止生長。然而，在基因及環(huán)境的作用下，部分人向近視發(fā)展、眼軸不斷增長，因此眼球各個組織結構也在不斷發(fā)生變化。研究表明，脈絡膜會隨視網膜聚焦的短期變化而變化，調節(jié)自身厚度使視網膜移動形成清晰的圖像[16]，對眼睛施加近視離焦，會引起脈絡膜變厚，遠視離焦則相反[17]，以此來達到視物正視化。該機制在早期近視的代償及發(fā)展中起到了重要的作用。

然而，持續(xù)性近視的存在會引起脈絡膜厚度的不可逆變化。研究發(fā)現，隨著近視性屈光度數及眼軸長度的增加[18-19]，脈絡膜厚度隨之減少，高度近視患者這種關系尤為明顯[20]，且在整個黃斑區(qū)域變化不均勻，但也有研究認為眼軸與脈絡膜厚度之間不存在這種相關性[21]。Hoseini-Yazdi等[22]對年輕近視患者的脈絡膜厚度進行測量，發(fā)現與正視眼相比，以黃斑為中心55°范圍的總脈絡膜厚度減少了16%，在黃斑中心凹最明顯，變薄19%，離黃斑區(qū)越遠，脈絡膜變薄的差異越小，變薄約10%，相對于正視兒童，兒童近視眼黃斑中心凹脈絡膜厚度減少了10%～16%[19,23]，比成人近視眼變薄程度小，可能與未成年時期，年齡與脈絡膜厚度的關系有關。而黃斑中心凹外脈絡膜厚度，無論是兒童還是成人，均表現出鼻側最薄，其次是下方，顳側最厚[24]。對于視盤區(qū)的研究表明，兒童期近視及成人非高度近視的發(fā)生并不會影響視盤周圍脈絡膜厚度，而成人高度近視患者視盤周圍脈絡膜厚度變薄[25]。結合眼睛生長特征，推測可能由于近視在生長過程中眼球軸向伸長對視網膜、脈絡膜和鞏膜形成軸向機械拉伸，在此過程中視網膜神經纖維層及脈絡膜層變薄[26]，視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)及Bruch膜并無結構變化[27-28]，使拉伸不均勻，從而產生上述脈絡膜厚度獨特的地形變化。

另外，Xiong等[29]研究發(fā)現，新發(fā)展的近視患者脈絡膜厚度的減少比持續(xù)性近視更多，可能與眼軸的快速增長有關，對于持續(xù)性近視，基線輕度近視患者的脈絡膜厚度變化與眼軸長度變化之間的關系要強于基線中度至高度近視患者。因此，在輕度近視眼中，是否存在脈絡膜厚度的代償機制，可抵消眼軸增長帶來的脈絡膜變薄作用，是未來廣大學者需要探索的問題。

2.2脈絡膜厚度的變化與視覺功能的相關性近視造成的視覺功能下降是目前防治的重點內容，與近視度數、視網膜功能、脈絡膜及近視相關的并發(fā)癥均有不同程度的相關性。過去許多研究探索了近視引起的脈絡膜厚度的變化與視覺功能的關系，一定程度上，不同的學者有不同的意見。一些學者的研究發(fā)現，視敏度的降低與近視度數增加引起的脈絡膜變薄相一致[30-31]。Wang等[32]同樣發(fā)現，高度近視患者脈絡膜厚度變化可預測眼底漆裂紋的發(fā)生及發(fā)展，而漆裂紋則預示著最佳矯正視力的下降。對于高度近視而無眼底病變的患者，脈絡膜厚度變薄還會引起對比敏感度降低[33]。但也有學者的研究表明，在年輕的高度近視眼中，脈絡膜厚度并不是視力的獨立預測指標，脈絡膜變薄也可與良好的視力相兼容[34]，同時Gupta等[35]提出年輕近視患者脈絡膜變薄可足夠滋養(yǎng)同樣變薄的視網膜，以此維持正常的視覺功能。因此，脈絡膜厚度變化對近視患者視覺功能的判斷存在較大的不確定性及爭議性，但由于病理性近視脈絡膜的變化已被證明，脈絡膜厚度仍然可能是研究高度近視視覺功能損害的發(fā)病機制的重要參數。

3近視性脈絡膜厚度變化的相關機制

3.1脈絡膜血管系統(tǒng)血管是脈絡膜的主要組成部分，研究證明，大于30歲的健康人群的脈絡膜血管密度隨著年齡不斷減少[36]，脈絡膜血管指數隨年齡的增加而降低[37]。而脈絡膜血管管腔面積的變化可直接影響脈絡膜厚度，脈絡膜血流異常或受損可能導致視網膜受損[38]。脈絡膜血管結構的變化已在小雞和豚鼠的近視模型中被多位學者描述，結果表明，近視可能會導致脈絡膜血管直徑減小，血管密度降低[39-40]以及血流量減少[41]，脈絡膜變薄。Fitzgerald等[42]對雞眼進行形覺剝奪后，脈絡膜變薄，脈絡膜血流量減少，解除形覺剝奪的作用后，脈絡膜厚度及血流量呈現短暫性增高。對豚鼠的研究同樣表明遠視散焦引起的脈絡膜厚度的變化是由于脈絡膜灌注的調節(jié)變化所致[43]。動物實驗的研究為近視性脈絡膜厚度的變化機制提供了新的思路。近年來，研究者們對人群脈絡膜脈管系統(tǒng)進行了研究，通過超聲檢查和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)評估近視患者脈絡膜變化的研究表明，脈絡膜脈管系統(tǒng)和循環(huán)的密度降低了[44-46]；對近視患者眼底分區(qū)域脈絡膜毛細血管灌注的研究顯示，與正常人群相比，近視患者脈絡膜毛細血管灌注顯著降低，且視盤周圍降低程度大于黃斑中心凹、大于中心凹旁區(qū)域[47]，病理性近視患者尤為明顯，且與眼軸成負相關[48]。推測可能是由于近視患者隨著眼軸的增長，視網膜、脈絡膜和鞏膜的生物力學拉伸會導致血管變直和變窄、脈絡膜毛細血管網的整體疏散及脈絡膜血流阻力增大，從而導致脈絡膜毛細血管密度降低[46,48-49]，脈絡膜基質及血管變薄[50]，進而脈絡膜變薄。因此，近視對血管成分的影響可能會進一步引起脈絡膜厚度減少，而脈絡膜循環(huán)受損無法供應視網膜時，視力可能會隨之受影響，可能部分解釋了高度近視眼中視功能喪失的原因。

3.2脈絡膜相關蛋白分子變化在實驗動物的近視模型的研究中，國內外學者一直在探索關于脈絡膜厚度變化的可能蛋白及分子機制。在小雞短期形覺剝奪的眼睛中發(fā)現，脈絡膜上腔液體中蛋白質含量減少，脈絡膜厚度在相應解剖區(qū)域變薄[51]，推測蛋白質作為滲透劑調節(jié)脈絡膜上腔水含量，從而調節(jié)外脈絡膜的厚度。RPE也可能參與脈絡膜厚度的調節(jié)，主要可能通過調節(jié)視網膜和脈絡膜之間的離子和液體交換[3,52]。蛋白聚糖的作用已被證明是與屈光性脈絡膜厚度相關的分子之一[53]，而視黃酸作為另一被證明的分子，主要由脈絡膜合成，可能參與調節(jié)鞏膜蛋白聚糖的合成[54]。已知鞏膜蛋白聚糖參與鞏膜的生長重塑，而實驗誘導的生長緩慢的眼球具有較厚的脈絡膜，可合成更多的視黃酸，從而減少鞏膜蛋白聚糖的合成。反過來，可以說明視黃酸抑制了鞏膜蛋白聚糖的合成速度，也為近視患者從脈絡膜變化到鞏膜變化提供了明確的因果關系。視黃酸受體表達的變化也已經被檢測到，其中該受體在視網膜的表達隨形覺剝奪而增加[55]。另外，Rada等[56]證明HAS2基因是主要的視黃酸基因，在調節(jié)脈絡膜厚度的過程中發(fā)揮了重要的作用。

視網膜對視覺刺激產生反應，促進脈絡膜分泌生長調節(jié)因子，從而使脈絡膜發(fā)生變化。據報道，脈絡膜胰高血糖素在近視發(fā)展中作為抑制信號存在[57]，而胰島素與胰高血糖素具有相反作用，也可能參與近視發(fā)展中脈絡膜厚度的調節(jié)，并可能通過RPE依賴性機制，例如對體外雞眼組織的研究發(fā)現，在存在RPE的眼組織中添加的胰島素會使脈絡膜變薄，而不存在RPE的則沒有此作用[58]。近幾年，學者們發(fā)現血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)在脈絡膜血管壁上高表達，在響應近視離焦引起的脈絡膜增厚的過程中，VEGF-A可能發(fā)揮了大的作用[59]。脈絡膜中轉化生長因子TGF-β3基因隨著遠視離焦的增加而表達增加[60]。此外，多巴胺似乎也參與了近視性脈絡膜厚度變化的過程，Nickla等[61]對小雞進行玻璃體內注射兩種多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡和喹吡羅，發(fā)現脈絡膜短暫增厚，而近視與多巴胺及多巴胺受體的相關性已被廣泛研究報道，進一步說明了多巴胺在近視性脈絡膜厚度變化中可能起重要作用。

4近視矯正對脈絡膜厚度的影響

研究表明，未成年近視患者配戴角膜塑形鏡后眼軸增長，黃斑中心凹下脈絡膜厚度增加[62-63]，鼻側變厚最少，顳側最多，且在停止配戴后恢復[63]，推測是與脈絡膜自然較厚的地方有更大的能力響應離焦帶來的快速變化[16,64]，周邊脈絡膜也增厚，但配戴期間并未顯示長期持續(xù)增厚[65]。鞏膜加固術矯正近視后的早期，手術眼和對側眼的脈絡膜厚度均顯著增加，而脈絡膜厚度的增加也刺激了鞏膜基質的膠原生物合成活性和膠原合成，增強了手術對近視進展的抑制作用[66]。準分子激光矯正近視術后，脈絡膜變厚，且在早期調節(jié)減弱的情況下增厚更明顯[67]。

5近視性脈絡膜厚度變化與近視相關并發(fā)癥的關系

近視引起的脈絡膜厚度的變化會引起眼底病變的發(fā)生，在高度近視患者中更為常見，例如近視性黃斑病變、脈絡膜新生血管及中心性漿液性脈絡膜視網膜病變等。研究發(fā)現，黃斑區(qū)脈絡膜厚度變薄會增加近視性黃斑變性的嚴重程度[68]、脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的形成及漆裂紋的發(fā)生發(fā)展[32, 69]。脈絡膜厚度與近視性黃斑病變的嚴重程度和視覺效果之間有很強的聯系，表明脈絡膜厚度是近視性黃斑變性改變的重要生物標志，而對高度近視患者的脈絡膜厚度進行監(jiān)測將有助于檢測和監(jiān)測近視性黃斑病變[16]。近年來OCT血管成像的出現可更好地對近視性脈絡膜新生血管進行檢測[70]，El Matri等[71]研究發(fā)現，與沒有CNV的眼相比，有CNV的高度近視眼的脈絡膜厚度明顯變薄，因此可以推測脈絡膜變薄可能在高度近視繼發(fā)CNV的發(fā)病機制中起作用，另外，他們認為病理性近視可能是50歲以下患者CNV的主要原因。由此可見，近視引起的脈絡膜厚度的變化不止局限于形態(tài)學的改變，還會引起嚴重的并發(fā)癥，造成視覺功能的喪失。

6總結與展望

綜上所述，近視發(fā)生發(fā)展可能通過脈絡膜血管的變化及脈絡膜相關蛋白分子的變化引起脈絡膜厚度變薄，引起一系列嚴重的并發(fā)癥，使視功能受損。面對全球近視患病率的逐年增加，探索完善近視發(fā)生發(fā)展的分子機制、明確近視眼中視網膜、脈絡膜及鞏膜之間的調節(jié)變化機制對近視防控尤為重要。因此，脈絡膜厚度與近視的關系更提示廣大研究者近視矯正不止于矯正視力的低下，更重要的是在此基礎上研發(fā)可以作用于脈絡膜的新型藥物或治療儀器，以指導臨床應用，通過調控脈絡膜厚度來達到預防近視發(fā)生、延緩近視發(fā)展、阻止近視并發(fā)癥的發(fā)生、保護眼底及維持正常的視功能，這是未來應該去關注的新方向，也是21世紀近視防控國情下的一個重要的目標，爭取能早日攻破近視這一全球性難題。