孫霞 胡昱堃 龍琴 秦巧紅 陳玉龍 賈敏

1.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，陜西 西安710021；2.西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所，陜西 西安710021

環(huán)孢菌素是一類母核為環(huán)狀多肽的化合物的統(tǒng)稱，環(huán)孢菌素A 是1970 年生物學(xué)家從柱孢霉菌等真菌的代謝產(chǎn)物中獲得的一個以環(huán)狀多肽為母核含有乙烯雙鍵的化合物［1］。環(huán)孢菌素A 自發(fā)現(xiàn)以來，廣泛用于移植術(shù)后抗排異、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、自身免疫性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、急性髓細(xì)胞性白血病等免疫系統(tǒng)疾病，同時其對Ⅰ型糖尿病、哮喘也有一定的療效。在環(huán)孢菌素A 發(fā)揮臨床藥理作用的同時會引發(fā)心血管系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，如誘發(fā)雷諾癥、高血壓、高血脂等，導(dǎo)致該類患者心血管疾病的發(fā)生；但是，也曾經(jīng)出現(xiàn)過一些研究表明環(huán)孢菌素A 對于冠心病、心肌梗死［2］腦梗死［3］等各類心腦血管疾病都會表現(xiàn)出很好的預(yù)防和治療效果。本文主要綜述了環(huán)孢菌素A 對心腦血管疾病的影響，為后續(xù)環(huán)孢菌素A 的臨床應(yīng)用提供參考。

1 環(huán)孢菌素A 誘發(fā)的心腦血管疾病

1.1 高血壓 有研究表明，環(huán)孢菌素A 的使用可導(dǎo)致接受器官移植患者的高血壓發(fā)生率高達(dá)60%～90%，其引起高血壓的主要作用機(jī)制與血管舒縮功能障礙［4］、血管高反應(yīng)性［5］及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮［6］有關(guān)。有研究表明，環(huán)孢菌素A 可增加腎臟入球小動脈以及全身血管的阻力、增加血管活性收縮因子——內(nèi)皮素［7］和血管緊張素Ⅱ［8］的釋放，從而使交感神經(jīng)興奮性不斷升高導(dǎo)致器官移植患者的水鈉潴留，并進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓。因此在臨床上對該類患者使用環(huán)孢菌素A 時，必須監(jiān)測環(huán)孢菌素A 的血藥濃度，才能及時調(diào)整患者用藥的劑量。

1.2 高脂血癥 環(huán)孢菌素A 在臨床使用后會導(dǎo)致移植患者高脂血癥的發(fā)生［9］。其主要的臨床表現(xiàn)是血清中甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平持續(xù)升高［10］。有關(guān)研究表明，環(huán)孢菌素A 引起高脂血癥可通過以下五種途徑：①影響低密度脂蛋白的代謝。在對HepG2細(xì)胞的研究中，環(huán)孢菌素A 不影響低密度脂蛋白的產(chǎn)生，但通過抑制低密度脂蛋白受體的活性來抑制低密度脂蛋白的結(jié)合與攝取。表明環(huán)孢菌素A 是通過抑制膽固醇酯化而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇水平升高［11］。除此之外，脂溶性的環(huán)孢菌素A 與低密度脂蛋白結(jié)合后可影響其清除，使血漿中LDL-C 水平升高［12］。②影響膽汁酸合成。有研究顯示，在使用環(huán)孢菌素A 后，可抑制膽汁酸的合成，具體機(jī)制是否與環(huán)孢菌素A 造成的7α-羥化酶水平下降有關(guān)尚存在爭議［11］。③抑制脂蛋白脂肪酶活性：在模型大鼠中，環(huán)孢菌素A 可通過降低脂肪和骨骼肌中的蛋白脂酶活性，抑制VLDL 和LDL的清除，導(dǎo)致血漿中TG 水平升高［12］。④影響LDL 的氧化敏感性。Kockx M 等［13］發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A 可使LDL 氧化增加，升高ox-LDL 水平。⑤影響激素分泌：環(huán)孢菌素A 可以使胰島β 細(xì)胞合成和分泌胰島素功能發(fā)生進(jìn)一步衰退，會誘導(dǎo)胰島功能正常者外周胰島素抵抗的發(fā)生，從而進(jìn)一步導(dǎo)致患者高脂血癥［14］。同時，環(huán)孢菌素A 抑制激素在肝臟的清除，增強(qiáng)激素的不良反應(yīng)［12］。在臨床治療中，部分患者在使用環(huán)孢菌素A 后需同時服用降脂藥，或?qū)h(huán)孢菌素A 采用多次小劑量給予方式，以達(dá)到降低患者各類心血管疾病并發(fā)癥發(fā)生的目的。

1.3 動脈粥樣硬化 移植手術(shù)后動脈粥樣硬化已成為患者術(shù)后生存率的主要限制因素，其中腎移植和心臟移植的患者發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性最高。近年來，人們逐漸了解到廣泛應(yīng)用的環(huán)孢菌素A 和高血脂癥可能是移植后動脈粥樣硬化的兩大主要誘因。環(huán)孢菌素A 對脂蛋白代謝和膽汁酸產(chǎn)生有復(fù)雜的影響，并且還可以影響內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而這些影響都是動脈粥樣硬化過程中的關(guān)鍵。

目前，人們已經(jīng)初步了解的機(jī)制有以下幾種：①動物實驗已經(jīng)證實，高脂血癥的大鼠模型中，環(huán)孢菌素A可以通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），使補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活引起內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成［15］。②在高脂血癥大鼠的血清中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A 顯著增強(qiáng)了活性氧簇（ROS）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）表達(dá)，可直接或間接激活補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［16］。③除此之外，也有研究指出，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A 在一定劑量范圍內(nèi)對移植后動脈粥樣硬化產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［11］。綜上，環(huán)孢菌素A 對動脈粥樣硬化影響具有兩面性，因此，對其的使用應(yīng)該謹(jǐn)慎評估患者情況。

1.4 冠心病 研究證實，冠心病患者的體液免疫比正常人更加亢進(jìn)［17］，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中起重要作用。該類患者在應(yīng)用環(huán)孢菌素A 作為抗免疫治療時，可促進(jìn)IL-6 等細(xì)胞因子分泌或誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞向血管壁趨化黏附，進(jìn)而加重動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)［18］。

2 環(huán)孢菌素A 對心腦血管疾病的保護(hù)作用

2.1 冠心病 有研究指出，環(huán)孢菌素A 可以使T 細(xì)胞失活，從而使與T 細(xì)胞相關(guān)的通路受到抑制，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)減輕［19］。環(huán)孢菌素A 對冠心病的作用機(jī)制尚不明確，對于環(huán)孢菌素A 是否有治療作用，還需進(jìn)一步多樣本分析。

2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死的主要治療手段多見冠脈搭橋、體外循環(huán)等，心臟手術(shù)治療可使短暫缺血的心肌重新獲得血液供應(yīng)，進(jìn)而對心肌缺血性損傷產(chǎn)生明顯的改善作用。近期的一些研究結(jié)果顯示，在心肌缺血—再灌注損傷的預(yù)防中環(huán)孢菌素A 對心肌細(xì)胞具有一定程度的保護(hù)作用。其對受損心肌細(xì)胞的保護(hù)作用可能通過以下幾種機(jī)制：①環(huán)孢菌素A 可通過抑制線粒體功能發(fā)揮心肌保護(hù)作用。研究表明，環(huán)孢菌素A 可特異性抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP），使其無法開放，從而達(dá)到使心肌再灌注損傷得到保護(hù)的作用［20～22］。②環(huán)孢菌素A 通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）活性保護(hù)心肌［23］。環(huán)孢菌素A 通過與親環(huán)素D（Cyp-D）結(jié)合，從而抑制CaN 磷酸酶活性，促進(jìn)活化T 細(xì)胞核因子（NFAT）氨基酸的磷酸化，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，保護(hù)受損的心肌。

但是，環(huán)孢菌素A 的作用在一些動物實驗中尚有爭議，主要在以下幾個方面：①根據(jù)支繼新等［24］報道，在使用大劑量環(huán)孢菌素A 時，正常大鼠的心臟功能LVEF和FS 有一定程度的下降，提示環(huán)孢菌素A 的毒性作用可能存在劑量的依賴。②根據(jù)李楊等［25］報道，長時間且大劑量的應(yīng)用環(huán)孢菌素A 可導(dǎo)致NO 水平升高且NOS 活性提高，而過量生成的NO 可通過一系列反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞變性甚至死亡。綜上所述，環(huán)孢菌素A 雖然可以對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，與此同時也具有一定的風(fēng)險。

2.3 腦梗死 我國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，隨著我國老齡化人口逐漸增多，腦梗死的發(fā)病率進(jìn)一步上升［26］。在1992年Shiga 首次發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A 對腦缺血-再灌注有保護(hù)作用后，環(huán)孢菌素A 對腦梗的治療作用成為研究的熱點(diǎn)［27］。有人認(rèn)為環(huán)孢菌素A 可以抑制細(xì)胞內(nèi)黏附分子的表達(dá)，來達(dá)到調(diào)控炎癥反應(yīng)的目的［28］，也有人認(rèn)為環(huán)孢菌素A 可以抑制神經(jīng)元Caspase 的活性［29］，達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)腦組織的目的。在探究環(huán)孢菌素A 對于腦缺血模型小鼠的治療效果過程中，與對照組比較發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A 的應(yīng)用對于小鼠的血腦屏障具有一定的修復(fù)功能也對腦水腫的情況有一定的緩解能力并能減少血管梗死的面積，從而能夠恢復(fù)小鼠的神經(jīng)功能，在一定程度上來說有改善預(yù)后的功能［30］。

現(xiàn)在已知環(huán)孢菌素A 對腦組織的保護(hù)作用有以下幾種方式：①鄧華江等［31］發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A 與Cyp-A結(jié)合后，通過PI3K-Akt 通路，下調(diào)MMP-9 蛋白表達(dá)水平，并上調(diào)Claudin-5 蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而使血腦屏障的損傷被修復(fù)。②在治療腦缺血-再灌注的過程中，環(huán)孢菌素A 同樣可以通過抑制mPTP 的開放來保護(hù)完整的線粒體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而保護(hù)腦組織［30］。③環(huán)孢菌素A通過增強(qiáng)乳酸脫氫酶（LDH）的活性，使體內(nèi)乳酸分解而得到清除，從而改善腦組織的乳酸中毒狀況。但同時，也有研究表明，環(huán)孢菌素A 在治療腦梗死的過程中具有神經(jīng)毒性作用，可能與劑量呈依賴關(guān)系［32］。

3 小結(jié)

綜上所述，環(huán)孢菌素A 作為主要的免疫抑制劑在臨床中得到了十分廣泛的應(yīng)用，其在臨床用于移植術(shù)后的常規(guī)給藥可誘發(fā)心腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，如高血壓、高血脂等。但是，也有研究表明環(huán)孢菌素A 對于冠心病、心肌梗死或腦梗死等各類缺血性心腦血管疾病具有很好的治療作用，這些治療作用的出現(xiàn)依賴于嚴(yán)格的給藥時間、給藥劑量以及不同的給藥方式或者聯(lián)合用藥。所以，環(huán)孢菌素A 與心腦血管疾病之間的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究，以期為臨床用藥提供理論依據(jù)。