李濤 王磊

免疫檢查點(diǎn)在機(jī)體免疫反應(yīng)中起重要作用，可防止過(guò)度的免疫激活或自身免疫。然而，它們也被腫瘤細(xì)胞利用來(lái)逃避機(jī)體免疫，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的主要機(jī)制為應(yīng)用單克隆抗體抑制免疫檢查點(diǎn)分子，從而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的免疫激活。目前的ICIs主要為針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CLTA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)以及程序性死亡配體1(PD-L1)的抗體，可以恢復(fù)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞免疫監(jiān)控；與此同時(shí)，ICIs也可影響自身免疫的調(diào)節(jié)。ICIs極大地改善了罹患難治性惡性腫瘤患者的預(yù)后，為腫瘤學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的進(jìn)步。但隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其所導(dǎo)致的器官毒性也多見(jiàn)報(bào)道，后者統(tǒng)稱(chēng)為免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。該免疫毒性幾乎可出現(xiàn)于人體的任意器官，多見(jiàn)于皮膚、肝臟、胃腸道和內(nèi)分泌腺等[2-4]。

作為常見(jiàn)的irAEs，ICIs介導(dǎo)的肝損傷(IMH)也受到臨床專(zhuān)家的日益重視。關(guān)于IMH發(fā)生率的報(bào)道，因所用ICIs的種類(lèi)、劑量和患者的身體狀態(tài)以及肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)等存在一定差異，一般在2%～20%之間，并常表現(xiàn)為肝細(xì)胞性肝損傷[2-6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受CLTA-4單抗單一治療或CLTA-4聯(lián)合PD-1/ PD-L1單抗治療的患者中更易出現(xiàn)IMH[6-7]。另有一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，男性及聯(lián)用對(duì)乙酰氨基酚是IMH出現(xiàn)的高危因素[8]。

不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)將較為嚴(yán)重的IMH分類(lèi)為3-4級(jí)毒副反應(yīng)，其定義為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高超過(guò)5～20倍正常上限(ULN)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高超過(guò)20倍正常上限。臨床實(shí)踐中也可見(jiàn)到堿性磷酸酶及總膽紅素的升高，但發(fā)生頻次較低[9]。由于受到有創(chuàng)性及費(fèi)用等方面的限制，IMH的組織學(xué)相關(guān)研究較少，根據(jù)Peeraphatdit等[6]的經(jīng)驗(yàn)，其病理學(xué)表現(xiàn)可為急性肝炎伴有小葉炎癥、嗜酸小體及小葉中央壞死。

作為一種新發(fā)疾病，目前尚缺乏較大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估不同治療策略對(duì)于此類(lèi)患者預(yù)后的影響。目前多個(gè)協(xié)會(huì)推薦應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于甲潑尼龍每日1～2 mg/kg)治療較為嚴(yán)重的IMH[9-10]，但這些推薦意見(jiàn)僅僅來(lái)源于專(zhuān)家意見(jiàn)或小樣本的病例系列研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚顯不足。同時(shí)，盡管各推薦意見(jiàn)稍有差別，但總體來(lái)講均遵循停藥、激素應(yīng)用、加用其他免疫抑制劑等階梯治療方案。而鑒于大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能存在的感染風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)血糖和骨密度的影響、以及對(duì)惡性腫瘤結(jié)局的不確定性，臨床專(zhuān)家在應(yīng)用過(guò)程中仍存在較多顧慮[2, 11-12]。

近期發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究針對(duì)3～4級(jí)IMH的相關(guān)治療措施進(jìn)行了評(píng)估，包括激素應(yīng)用劑量、劑量增加后患者獲益及不良反應(yīng)的發(fā)生頻率等[13]。研究納入了2010—2020年間215 例應(yīng)用ICIs出現(xiàn)3級(jí)以上IMH的患者，以ALT復(fù)常(≤40 U/L)為主要觀察指標(biāo)，按照糖皮質(zhì)激素初始劑量分組(≥1.5 mg/kg或<1.5 mg/kg甲潑尼龍當(dāng)量)。46%的研究人群既往曾出現(xiàn)過(guò)irAEs，包括胃腸道(結(jié)腸炎)、內(nèi)分泌腺(甲狀腺炎或垂體炎)、皮膚等。在未出現(xiàn)激素難治性肝炎(定義為因肝酶改善欠佳而加用第二種免疫抑制劑)的154例患者中，高劑量激素組與低劑量激素組患者ALT復(fù)常所用時(shí)間相仿(中位時(shí)間分別為29 d及28 d，P=0.83)，ALT降至100 U/L所用時(shí)間也相差無(wú)幾(中位時(shí)間分別為15 d及14 d，P=0.72)。多因素Cox回歸分析校正了相關(guān)混雜因素并證實(shí)了上述結(jié)論。20%的低劑量甲潑尼龍組(<1.5 mg/kg)患者因激素反應(yīng)不佳加量至甲潑尼龍>1.5 mg/kg，但增加劑量與ALT復(fù)常迅速改善無(wú)關(guān)。

研究隊(duì)列中約28%的患者發(fā)生了激素難治性肝炎。在校正潛在的混雜因素(包括聯(lián)合治療方案、既往免疫相關(guān)不良事件、有無(wú)腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移、激素應(yīng)用時(shí)的ALT數(shù)值、年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、黑色素瘤的診斷及并存的肝臟疾病)后，兩組之間激素難治性肝炎發(fā)生率相當(dāng)。然而，與低劑量組相比，高劑量激素組患者中靜脈激素應(yīng)用更為常見(jiàn)，暴露于>10 mg/d強(qiáng)的松的時(shí)間更長(zhǎng)；同時(shí)，第二種免疫抑制劑應(yīng)用時(shí)間也較為提前。研究還發(fā)現(xiàn)高劑量皮質(zhì)激素組包括感染(18% vs 7%；P=0.01)及需要治療的高血糖癥(23% vs 8%;P=0.001)等在內(nèi)的不良反應(yīng)更為常見(jiàn)。最常見(jiàn)的感染為肺部感染、艱難梭菌性結(jié)腸炎以及泌尿系感染。兩組間胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)差異。即便進(jìn)行了混雜因素的校正，兩組間罹患黑色素瘤的患者死亡時(shí)間差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述研究排除了罹患原發(fā)性肝癌或自身免疫性肝臟疾病的患者。然而，大約1/4的納入患者合并有肝臟轉(zhuǎn)移和/或潛在的肝臟疾病(以非酒精性脂肪性肝病為主)，上述兩類(lèi)患者的構(gòu)成比在兩組患者中是可比的。而對(duì)于罹患不可切除的晚期肝細(xì)胞癌患者來(lái)講，其在肝功能代償?shù)那闆r下，可應(yīng)用一線(xiàn)治療方案PD-L1拮抗劑阿替利珠單抗聯(lián)合VEGF拮抗劑貝伐珠單抗、二線(xiàn)治療方案PD-1拮抗劑納武單抗聯(lián)合CLTA-4拮抗劑伊匹單抗或單一應(yīng)用PD-1拮抗劑派姆單抗等，這也為IMH的診療帶來(lái)了新的思考和挑戰(zhàn)[14-16]。與ICI治療其他腫瘤相似，在以上藥物的臨床試驗(yàn)中，較嚴(yán)重的肝毒性發(fā)生率介于7%(單一ICI治療)到16%(ICI聯(lián)合治療)之間，并且應(yīng)用了大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行了治療。目前有限的臨床研究認(rèn)為，存在既往肝病的患者，即便是部分Child-Pugh B級(jí)的患者，其IMH發(fā)生率與既往無(wú)肝病病史的患者基本相當(dāng)[14, 17-19]。在合并乙型及丙型肝炎的患者中，ICIs的應(yīng)用似乎是安全的，另外，抗病毒治療藥物的廣泛應(yīng)用也持續(xù)抑制了HBV的再激活[20]。目前仍需要更多的研究探索ICIs相關(guān)IMH在原發(fā)性肝癌領(lǐng)域的診斷和治療，而合并潛在的肝臟疾病、尤其是進(jìn)展期肝臟疾病的患者更需要得到關(guān)注。IMH治療過(guò)程中，不同劑量的糖皮質(zhì)激素對(duì)于病毒激活的影響仍然未知[2]。

上述研究是目前少有的可以提供低劑量激素臨床療效及不良反應(yīng)相關(guān)證據(jù)的研究之一，然而，每日1 mg/kg的激素劑量仍然偏高(>60 mg/d)。同時(shí)，對(duì)于未來(lái)的研究，有些問(wèn)題也需要注意。上述研究納入的患者90%以上是白種人，這限制了研究結(jié)論對(duì)其他種族的適用性。由于該研究為回顧性研究，目前尚不清楚是什么因素影響了開(kāi)始使用更高劑量激素的決策，但兩組患者之間肯定存在顯著差異。即便激素治療失敗的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素(包括4級(jí)肝毒性、既往免疫相關(guān)不良事件，以及應(yīng)用納武單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療)已在多因素分析中進(jìn)行了校正，其在高劑量組中可能更為常見(jiàn)。尤其是有些患者可能已經(jīng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療其他免疫相關(guān)不良事件或1～2級(jí)IMH，但激素應(yīng)用時(shí)間卻從3～4及IMH確認(rèn)時(shí)開(kāi)始計(jì)算；上述混雜因素在兩組中的分布并未在研究中體現(xiàn)[2, 13]。

目前需要更多的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)激素用于難治性IMH的治療。上述研究在應(yīng)用高劑量激素治療1周或低劑量激素治療2周后加用了二線(xiàn)藥物，但治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)并未嚴(yán)格定義。目前，更早加用二線(xiàn)藥物(嗎替麥考酚酯、他克莫司或硫唑嘌呤)是否可縮短ALT正?；蚋纳频臅r(shí)間尚未確定。肝組織活檢或許能在激素難治性IMH的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)方面發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT04810156)目前正在針對(duì)上述二線(xiàn)治療藥物進(jìn)行評(píng)估[2]。

接受器官移植或處于免疫抑制狀態(tài)卻因罹患惡性腫瘤應(yīng)用ICIs的患者是另一類(lèi)特殊人群。此類(lèi)患者中ICI相關(guān)并發(fā)癥可能更為常見(jiàn)，包括器官排異、自身免疫激活以及更長(zhǎng)時(shí)間、更高劑量的激素應(yīng)用來(lái)治療肝臟相關(guān)毒性反應(yīng)等。另外，不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高來(lái)定義較為嚴(yán)重的IMH，這可能無(wú)法反映肝臟損傷和嚴(yán)重程度，其他指標(biāo)如凝血指標(biāo)、肝性腦病、黃疸等可能會(huì)更適合評(píng)估肝臟損傷程度(2)。

總之，在臨床實(shí)踐中IMH并不少見(jiàn)。目前有限的臨床證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素具有一定的治療作用，低劑量激素與高劑量激素在控制IMH方面療效相當(dāng)，同時(shí)，前者在降低激素相關(guān)不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢(shì)。我們期待未來(lái)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)可以證實(shí)上述研究的結(jié)論，并為IMH的管理提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。