何賽飛 田雪梅 汪婧

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性進行性自身免疫性疾病，主要侵犯骶髂關節(jié)、脊柱，并累及外周結構組織，可伴發(fā)關節(jié)外表現(xiàn)，晚期可導致脊柱強直及結構破壞[1］。我國AS 患病率約0.3%[2］，男女比例約2~3 ∶1，有家族聚集傾向。AS 發(fā)病普遍認為與HLA-B27、IL23R、IL-1、RUNX3、TNF、TLP、T 細胞受體信號通路等關系密切，為世界性疑難問題。因此，有效的鎮(zhèn)痛、抑制附著點炎、延緩纖維化、骨化，減少新骨生成，延緩骨破壞是治療的關鍵。近年來中醫(yī)藥治療AS 取得了良好的臨床療效，本文就中醫(yī)藥治療AS 的作用機制進行綜述。

1 中醫(yī)學對AS 病因病機的認識

中醫(yī)學認為AS 屬“痹病”“大僂”范疇，本虛于內，標實于外?！端貑?生氣通天論》中曰：“陽氣者……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，提出本病以腎督陽虛為本，寒邪入侵，陽氣不化，腠理開闔不利，致寒邪內盛，內外合邪，筋骨失榮，終致脊柱佝僂而成本病。王肯堂在《證治準繩》中曰：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛其本也”，亦表明AS 的發(fā)病以腎虛為本，風寒濕熱邪內侵為標，為虛實夾雜之證。

現(xiàn)代醫(yī)家對AS 的發(fā)病及治療在此基礎有不同的認識。路志正[3］認識到本病病程較長，在疾病進展過程中產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，其又作為致病因素影響疾病發(fā)展，故臨床常以補腎強脊之法治病之本，配合祛風散寒、清熱、活血化痰瘀之法，標本兼顧。金實[4］認為，AS 發(fā)病與“正虛絡空”相關，提出從“絡”論治。汪洋[5］認為，AS 發(fā)病源于內外合邪，以正虛為本，正虛又以脾虛為先，注重調補后天以滋先天。王為蘭[6］認為AS 活動期以濕熱毒邪阻絡為主，緩解期為腎虛督滯所致，故活動期以瀉實為主，緩解期以補虛為要。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對AS 的認識

AS 病因尚未明確，現(xiàn)普遍認為與家族遺傳、機械應力及微生物菌群等因素相關，其病理過程可分為活動性炎癥期、骨質疏松期以及增生生長期[7］。AS 初期表現(xiàn)為炎性腰背痛、晨僵及肌腱韌帶附著點炎、骨炎和滑膜炎等慢性炎癥為特征，此時破骨細胞占優(yōu)勢地位，逐漸出現(xiàn)骨破壞，以骶髂關節(jié)最常見。隨疾病進展，出現(xiàn)炎癥-修復的轉換，前列腺素、Wnt 蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白等促進成骨細胞活躍，此時成纖維細胞增殖、病理性成骨占優(yōu)勢，逐漸出現(xiàn)肌腱韌帶異位骨化，逐漸形成“骨橋”，脊柱呈竹節(jié)樣改變，骶髂關節(jié)骨質破壞，活動受限并致殘。炎癥反應和病理性成骨形成貫穿AS病理演變的始終，這一過程與Th 細胞及Tregs 之間的表達失衡，經(jīng)典WNT/（catenin）信號通路[8］、BMP/Smad等信號通路活化及護骨素（OPG）、NF-κB 受體活化因子配基（RNAKL）、NF-κB 受體活化因子（RANK）組成的OPG/RANKL/RANK 系統(tǒng)密切相關。

3 中醫(yī)藥治療AS 的作用機制

3.1 內治法

3.1.1 下調炎癥因子水平，改善炎癥反應。AS 的發(fā)病與機體炎癥性應答及免疫應答激活相關。研究表明[9］AS 患者外周血Th17 細胞比例及細胞因子IL-17、IL-23、TNF-α 水平高于健康人群，Th17 異常分化會導致IL-17 增高，而IL-23 則促進已分化的Th17 存活能力和擴增能力進一步提高，間接促進IL-17 合成，發(fā)揮致炎和骨破壞的作用，是AS 炎癥細胞網(wǎng)路中的關鍵因子[10］。TNF-α 與多種炎癥因子（IL-1、IL-17、MMP-3等）作用類似[11-12］，且具有協(xié)同作用，可共同加重肌腱附著點炎癥及破骨細胞增殖。同時又聯(lián)通于Wnt/（catenin）信號通路、BMP/Smad 信號通路，共同促進成骨細胞形成及成纖維細胞成骨分化[13］。徐永躍[14］研究發(fā)現(xiàn)補腎強督治僂方可能通過下調PGIA 模型大鼠血清中SI、TI、IL-23、IL-17、血清TNF-α 分子表達水平，達到延緩關節(jié)炎性免疫損傷所致骨質破壞的作用。王云飛[15］研究發(fā)現(xiàn)補腎清熱湯聯(lián)合西藥在改善中醫(yī)證候療效、BASDAI 評分、降低ESR、CRP 指標、降低TNF-α 炎性細胞因子水平方面優(yōu)于西藥聯(lián)合。

3.1.2 調節(jié)骨代謝，抑制骨化及纖維化。骨代謝紊亂、異位骨化是AS 病理過程中的重要環(huán)節(jié)，主要累及脊柱及關節(jié)附近的結締組織，其主要成分是成纖維細胞。現(xiàn)有研究表明成纖維細胞在體外特定情況下顯示出分化為成骨細胞的潛力[16］，在CKLF1 的影響下，成纖維細胞增殖及病理性骨化與AS 病程進展關系密切，作為成骨前體細胞，可能是骨化的靶細胞[17］。其中RANKL、RANK 和OPG 是參與炎性關節(jié)炎骨破壞的重要因子。勾志靜等[18］給AS 對照組口服補腎強脊顆粒，檢測到血清BMP 受體及Smad 水平均降低，可能通過抑制BMP/Smad 信號通路的活化實現(xiàn)。朱俊嶺等[19］研究發(fā)現(xiàn)補腎舒脊顆?？捎绊慉S 患者膝關節(jié)液中成纖維細胞膠原的表達，可調節(jié)DNA 合成，抑制細胞增殖，以發(fā)揮抗纖維化作用。李燦等[20］研究發(fā)現(xiàn)壯督驅寒合劑可以抑制miR-29a 及β-catenin 的表達，激活DKK1 的表達，且高劑量組效果較西藥組及中藥低劑量組顯著，提示壯督驅寒合劑可以通過miR-9a 參與Wnt/β-catenin信號通路的調控，延緩AS 的新骨形成。徐波[21］研究發(fā)現(xiàn)強脊陽和湯可抑制AS 小鼠關節(jié)炎性細胞浸潤，抑制TNF-α、MMP-3 及RANKL 的水平，提高OPG 含量，從而保護軟骨組織，延緩異位骨化。

3.1.3 抗炎鎮(zhèn)痛作用。翟建英等[22］用佐劑性關節(jié)炎大鼠模型、醋酸腹腔疼痛刺激及熱板疼痛刺激模型，分別觀察補腎舒脊顆粒對模型大鼠血清TNF-α 含量的影響以及鎮(zhèn)痛作用，結果顯示補腎舒脊顆?？山档脱錞NF-α；延長醋酸致小鼠腹腔疼痛刺激的潛伏期，減少扭體反應次數(shù)；提高熱板法致小鼠足趾疼痛刺激不同時間點的痛閾值。故中醫(yī)藥在治療AS 時可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用。

3.1.4 免疫調節(jié)作用。IgA，IgG，IgM 是機體免疫系統(tǒng)被抗原激活后，由B 細胞分泌的一類具有免疫功能的球蛋白，可激活補體，抑制病原微生物黏附宿主細胞，阻止病毒感染的靶作用，為評價AS 常用的免疫指標。翟建英等[23］采用Ⅱ型膠原誘導的DBA/1 小鼠免疫性關節(jié)炎模型觀察補腎舒脊顆粒提取物對關節(jié)炎模型小鼠AI 評分、脾臟濕質量和血清中抗Ⅱ型膠原抗體含量的影響。結果顯示AI 指數(shù)評分較模型組顯著降低，且能夠顯著降低模型動物脾臟濕質量和血清抗Ⅱ型膠原抗體IgG 的表達，提示補腎舒脊顆粒具有良好的體液免疫抑制作用。張仲博等[24］研究發(fā)現(xiàn)加味安腎湯能明顯降低TNF-α，MIF、IL-23 水平，提高免疫功能指標（IgA、IgG、IgM）水平，抑制病原微生物復制，增強機體免疫調節(jié)能力，減輕炎性因子對機體的侵害。

3.2 外治法 外治法在改善AS 患者整體癥狀及局部關節(jié)活動度過程中占據(jù)重要地位。目前關于外治法的研究主要集中在對臨床癥狀、體征、局部組織力學、血流動力學變化及相關炎癥因子指標的動態(tài)變化的觀察，對于進一步探討中醫(yī)外治法輔助治療AS 機制的中間環(huán)節(jié)及更深層次的挖掘外治法作用機制的相關研究較少。

3.2.1 針刺療法。針刺療法具有活血化瘀、舒筋活絡、調和陰陽等作用，被廣泛用于AS。呂靖志等[25］用盤龍針刺頸夾脊穴聯(lián)合溫針灸治療AS，結果顯示，治療組BASDAI 評分、BASFI 評分、BASMI 評分、脊柱炎癥、總體評價均低于對照組，表明針刺夾脊穴能夠緩解脊柱的病理性牽拉及背部肌肉痙攣，減輕脊髓、血管及神經(jīng)的壓迫，改善血液及組織液循環(huán)、抑制局部炎癥介質、改善肢體活動。黨杰等[26］采用密集型銀質針針刺導熱療法聯(lián)合口服追風蠲痹湯治療AS，結果發(fā)現(xiàn)，患者BASDAI 評分、VAS 評分較治療前明顯降低，提示導熱針刺可松解粘連組織，緩解肌肉痙攣，從而達到消除無菌性炎癥、鎮(zhèn)痛目的，以改善關節(jié)功能。許江[27］針刺風池穴、腎俞穴、夾脊穴、肝俞穴、阿是穴治療AS，結果顯示治療組治療后胸廓活動度、指地距、枕墻距、紅細胞沉降率、C 反應蛋白、GQOLI-74 各維度評分較對照組改善，說明針刺治理能有效減少局部炎性介質釋放，減輕炎癥反應。

3.2.2 灸法。灸法具有益腎通督、溫陽散寒、通痹止痛、平衡陰陽之用，尤其是督灸法，亦廣泛用于AS。葉雪英等[28］采用督灸治療腎虛督寒型AS，結果顯示，治療組ESR 及CRP 水平治療后較對照組大幅降低，認為取得療效可能與改善炎癥反應相關。左政等[29］治療組予長蛇灸（選取大椎至腰俞、兩側夾脊穴2 組穴位），對照組予SASP 配合NSAIDs 治療4 周后，檢測FoxP3、T-bet 的mRNA 表達水平及CD+4CD+25Treg、CD+4Thl 細胞比率增加高于對照組，CD+4Th17 細胞比率下降高于對照組，說明長蛇灸通過介導Thl7/Treg/Thl，調控了AS患者的細胞免疫紊亂，且可能具有雙向調節(jié)作用。杜文忠等[30］用三伏督脈鋪灸治療AS 總有效率達93.1%，初步認為督灸的作用機制可能與提高機體免疫力相關。

3.2.3 針刀治療。針刀療法閉合性手術療法，可以松解軟組織的粘連及攣縮組織，是臨床治療疼痛的有效方法之一，目前已被廣泛地應用與AS 患者。闞麗麗等[31］等采用疏筋解結針刀閉合松解術治療AS 患者4 周后，患者臨床癥狀、體征（包括Schober 試驗、晨僵時間和擴胸度）、BASDAI 評分、BASFI 評分、VAS 評分均較對照組改善，其認為針刀療法通過松解粘連組織，調節(jié)人體力學平衡，恢復患者的功能狀態(tài)。楊喜云等[32］通過觀察AS 患者針刀治療后BASDAI 評分、BASFI 評分、脊柱疼痛Likert 四級積分及外周血中P 物質、IL-6、IL-2 和TNF-α 指標，結果顯示較治療前均降低，且明顯優(yōu)于對照組。提示針刀治療對AS 患者外周血中P物質、IL-6、IL-2、TNF-α 的表達有一定的調控作用，可能是其產(chǎn)生療效的機制之一。

4 小結

綜上，研究表明中醫(yī)內治療法主要通過下調炎癥因子水平、調節(jié)骨代謝、抗炎鎮(zhèn)痛、調節(jié)免疫功能發(fā)揮其治療作用；中醫(yī)外治法主要通過影響局部組織力學、血流動力學等因素發(fā)揮其臨床療效。目前中醫(yī)藥在治療AS 過程中取得了較好的臨床療效，但仍缺乏分子生物學水平的研究，對中藥復方及其中醫(yī)療法具體的作用機制認識不足；且無統(tǒng)一用藥標準，很難明確具體發(fā)揮作用的藥物及其作用靶點。因此，深入研究中醫(yī)藥治療AS 可能存在的作用機制，有助于更科學、更系統(tǒng)的指導臨床治療。