楊曉萌 江洪

脂肪組織參與全身各系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，心包脂肪是心血管系統(tǒng)的主要組成部分之一[1]，心包脂肪能夠分泌脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素等。心包脂肪穩(wěn)態(tài)改變導(dǎo)致脂肪因子分泌異常，是心血管疾病特別是心律失常的發(fā)病機(jī)制之一[2]。本文將闡述脂肪因子在心律失常發(fā)生過程中的作用和主要機(jī)制，為心律失常的診斷與治療提供新思路。

1 心包脂肪

1.1 分泌脂肪因子

心外膜脂肪能產(chǎn)生脂肪因子，在慢性病理過程中，心外膜穩(wěn)態(tài)變化會(huì)導(dǎo)致脂肪因子分泌紊亂，促進(jìn)心臟的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)[3]。心包脂肪由自主神經(jīng)支配，其分泌的脂肪因子也能調(diào)控自主神經(jīng)活性。在收縮期心力衰竭患者的相關(guān)研究中，心外膜脂肪組織體積增加與心臟交感神經(jīng)活性降低有關(guān)[4]，其機(jī)制可能與慢性心力衰竭過程中機(jī)體負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制交感神經(jīng)活性有關(guān)。

1.2 促進(jìn)房性心律失常發(fā)生

心力衰竭患者的心外膜脂肪增加可提高房性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。肥胖與心房的電重構(gòu)有關(guān)，心外膜脂肪組織和脂肪因子在心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[6]。臨床研究顯示，PR 間期、P 波持續(xù)時(shí)間以及房間傳導(dǎo)阻滯與心外膜脂肪含量有關(guān)[7]。心房顫動(dòng)患者的心外膜脂肪和房周脂肪厚度明顯大于普通人，且脂肪含量與心房顫動(dòng)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，降低體脂，減輕心包脂肪組織的負(fù)擔(dān)，從而預(yù)防心房顫動(dòng)[8]。心外膜脂肪厚度可作為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的心血管結(jié)局的評(píng)估指標(biāo)。

1.3 促進(jìn)室性心律失常發(fā)生

回顧性研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群心包脂肪與室性早搏頻率有關(guān)，提示心包脂肪可能有誘發(fā)室性心律失常的作用[9]。另外1 項(xiàng)臨床研究也提出室性早搏頻發(fā)的患者心外膜脂肪厚度增加，且與室性早搏頻率獨(dú)立相關(guān)[10]。使用心臟磁共振成像的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心外膜脂肪與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)以及遠(yuǎn)期心血管死亡率有關(guān)[11]。目前研究主要探究心外膜脂肪組織對(duì)于心室功能與電生理狀態(tài)的改變[12]，而心外膜脂肪組織分泌穩(wěn)態(tài)改變能否通過調(diào)控自主神經(jīng)活性，誘導(dǎo)或抑制室性心律失常以及心源性猝死，尚無相關(guān)研究。

2 瘦素

2.1 瘦素與心血管系統(tǒng)

瘦素是脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，在多種生物學(xué)過程中起重要作用，是心包脂肪分泌的主要脂肪因子之一。瘦素能夠激活交感神經(jīng)，向麻醉大鼠弓狀核和室旁核注射瘦素可引起腎交感神經(jīng)活性、血壓和心率升高[13]。向犬左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中注射瘦素可激活心臟交感神經(jīng)[14]。瘦素能通過刺激脂肪中的交感神經(jīng)元，分解脂肪，證實(shí)瘦素作為傳出效應(yīng)因子在神經(jīng)-脂肪連接中的重要作用[15]。瘦素可能是促進(jìn)肥胖患者心律失常發(fā)生的潛在底物。

2.2 瘦素促進(jìn)房性心律失常發(fā)生

瘦素可通過激活交感神經(jīng)活性促進(jìn)心房顫動(dòng)。高脂飲食誘導(dǎo)的高瘦素血癥會(huì)加重小鼠心房纖維化和心房顫動(dòng)[16]。瘦素介導(dǎo)醛固酮分泌，通過促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙和心臟纖維化原標(biāo)志物的表達(dá)促進(jìn)心臟纖維化，而纖維化是心房顫動(dòng)患者心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志以及心房顫動(dòng)的基礎(chǔ)。心外膜脂肪墊能夠通過分泌脂肪-纖維蛋白促進(jìn)心肌纖維化，并且加速綿羊心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展[17]。瘦素能否通過激活心臟交感神經(jīng)促進(jìn)心房顫動(dòng)與纖維化之間的共同發(fā)展有待進(jìn)一步的研究。心外膜脂肪墊對(duì)脂肪因子的調(diào)控也可以作為心律失常以及其他心血管疾病防治的靶點(diǎn)。

2.3 瘦素促進(jìn)室性心律失常發(fā)生

瘦素能夠改變心室電生理，促進(jìn)室性心律失常發(fā)生。急性ST 段抬高型心肌梗死患者血清瘦素水平升高，心肌中高濃度的瘦素可引起心動(dòng)過緩,延長(zhǎng)QT 間隔并促進(jìn)室性心律失常[18]。瘦素通過激活心臟自主神經(jīng)的左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)，縮短左心室有效不應(yīng)期，促進(jìn)心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生[14]。瘦素可在惡化心室電生理性質(zhì)的同時(shí)促進(jìn)心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)心律失常乃至心臟猝死的出現(xiàn)。調(diào)控瘦素及其下游通路可作為防治心血管疾病的嶄新靶點(diǎn)。

3 脂聯(lián)素

3.1 脂聯(lián)素與心血管系統(tǒng)

脂聯(lián)素是心包脂肪組織分泌的主要脂肪因子之一，在生物代謝、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程中起重要作用。脂聯(lián)素能夠減輕左心室肥厚，降低氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)水平，且能夠抑制心臟與腎臟交感神經(jīng)活性[19]。研究顯示，提高脂聯(lián)素水平并降低瘦素水平可能有助于控制心律失常[20]。

3.2 脂聯(lián)素與房性心律失常

脂聯(lián)素水平與房性心律失常特別是心房顫動(dòng)發(fā)生的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，這可能是由于房性心律失常常伴隨交感與副交感神經(jīng)的同時(shí)激活。1 項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，低血漿脂聯(lián)素與女性主要心血管事件顯著相關(guān)[21]。心外膜脂聯(lián)素水平升高與心臟手術(shù)后維持竇性心律有關(guān)，這可能是有效預(yù)防心房顫動(dòng)的新靶點(diǎn)[22]。盡管有大量研究證明高脂聯(lián)素水平對(duì)心臟代謝有益，低脂聯(lián)素水平有增加心血管事件發(fā)生的可能性，高水平的脂聯(lián)素仍被證實(shí)與老年人心房顫動(dòng)的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[23]。有關(guān)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高血清脂聯(lián)素與導(dǎo)管消融后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)[24]。高血漿脂聯(lián)素水平與持續(xù)性心房顫動(dòng)有關(guān)，這提示血漿脂聯(lián)素水平可用于評(píng)估心房顫動(dòng)。脂聯(lián)素與房性心律失常的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究確證。

3.3 脂聯(lián)素抑制室性心律失常的發(fā)生

脂聯(lián)素水平升高能夠通過抑制交感神經(jīng)活性對(duì)心血管起保護(hù)作用。與對(duì)照組相比，脂聯(lián)素缺乏小鼠在缺血再灌注后腫瘤壞死因子水平升高、心肌細(xì)胞凋亡增加，心肌梗死面積增大，導(dǎo)致室性心律失常發(fā)生率增加。脂聯(lián)素可以降低脂聯(lián)素缺乏小鼠的腫瘤壞死因子水平，抑制其心肌細(xì)胞凋亡，縮小其心肌梗死面積，減少室性心律失常的發(fā)生次數(shù)[25]。脂聯(lián)素可作為心血管疾病管理的新目標(biāo)靶點(diǎn)。

4 其他脂肪因子

抵抗素是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，研究顯示抵抗素有胰島素抵抗作用[26]。與瘦素類似，抵抗素能夠增強(qiáng)腎交感神經(jīng)活性，抵抗素和瘦素聯(lián)合使用能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)烈的交感興奮反應(yīng)[27]。心血管疾病患者血清抵抗素水平升高與心房顫動(dòng)發(fā)生率升高顯著相關(guān)[28]。以社區(qū)為基礎(chǔ)的縱向研究發(fā)現(xiàn)，較高的抵抗素水平與心房顫動(dòng)發(fā)病率增高相關(guān)[29]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后抵抗素水平升高的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，針對(duì)抵抗素的干預(yù)有助于降低心房顫動(dòng)的發(fā)病率[30]。

有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者血清網(wǎng)膜素水平明顯降低。與持續(xù)性心房顫動(dòng)患者和陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，永久性心房顫動(dòng)患者血清網(wǎng)膜素水平較低。與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者血清網(wǎng)膜素水平明顯降低，心房顫動(dòng)患者血清網(wǎng)膜素水平與左房?jī)?nèi)徑呈負(fù)相關(guān)，血清網(wǎng)膜素水平與心房顫動(dòng)及心房重構(gòu)有關(guān)[31]。

5 小結(jié)

心包脂肪能夠調(diào)控自主神經(jīng)活性，介導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，其中脂肪因子的作用至關(guān)重要。脂肪因子可作為心血管疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。