胡艷玲 , 張建斌 ， 張 馳 ， 湯云龍 ， 殷 杰

(南京科技職業(yè)學院 ， 江蘇 南京 210048)

目前，主要的抗菌試劑有抗生素、重金屬離子、抗菌肽以及季胺鹽等，其中抗生素因其臨床治療中效果顯著而被大量使用。然而，過量使用抗生素不僅會加速耐藥菌的形成，還會對人體產(chǎn)生巨大的副作用。人們越來越重視這個問題，并試圖開發(fā)新型納米抗菌劑來對抗細菌感染。

光熱抗菌治療相比于傳統(tǒng)抗生素治療和手術治療，具有高效、耐藥性低、高選擇性等優(yōu)勢，因而在生物醫(yī)學領域備受關注[1]。常見的光熱納米材料通常有金屬類納米材料、金屬硫化物及金屬氧化物類納米材料、碳類納米材料、聚合物類納米材料以及有機小分子類納米材料等。目前，大量基于硫化銅、雜多酸、鉍、金、二硫化鉬等材料的光熱試劑在抗菌方面展現(xiàn)出良好的治療效果[2]。研究發(fā)現(xiàn)，使用單一的光熱治療(PTT)需升到較高溫度才能徹底清除感染部位的細菌，而過高的溫度會損傷周邊正常組織，產(chǎn)生明顯的不良反應[3]。為了克服上述問題以達到較佳的抗菌效果，多模態(tài)協(xié)同抗菌治療成為近年來研究的熱點。常見的基于納米材料光熱效應構建的協(xié)同抗菌治療方式主要包括三類：光熱與化療協(xié)同抗菌、光熱與光動力協(xié)同抗菌，以及光熱與靶向治療協(xié)同抗菌。

1 光熱與化療協(xié)同抗菌

化學治療是常用的抗菌手段，卻因細菌耐藥性和生物膜的形成受到很大程度的限制。將PTT與化學治療相結合，可產(chǎn)生一系列的協(xié)同效果，例如光熱效應引起的過高熱能夠調節(jié)藥物的釋放，促進藥物在細胞膜間的滲透，抑制細菌的生長等[4]。常見的光熱與化學治療協(xié)同抗菌的方法有PTT與具有抗菌性能的重金屬離子協(xié)同抗菌，以及PTT與抗生素協(xié)同抗菌。

1.1 光熱與重金屬離子協(xié)同抗菌

常見的具有抗菌作用的重金屬離子包括Ag+、Cu2+、Zn2+等，因此銀、銅、鋅等相關的納米材料成為人們開發(fā)抗菌劑的重要研究對象[5]。以Ag+為例，其抗菌作用因其應用廣泛而被人們熟知。與銀相關的材料能夠在水溶液中釋放Ag+，Ag+能夠與細菌發(fā)生一系列的作用，因而具有良好的抗菌性能[6]。然而，Ag+的過量使用會導致細菌耐藥性，并對正常組織產(chǎn)生毒副作用。將材料的光熱性能與Ag+抗菌結合，能夠起到減少抗菌劑用量的作用，有效避免上述問題。另外，也有人提出納米銀除了釋放Ag+產(chǎn)生抗菌效果之外，其本身也具有抗菌特性。納米銀與細菌細胞壁相互作用過程中產(chǎn)生活性氧(ROS)使細胞壁分解而破壞細胞結構，從而起到抗菌的效果。

石墨烯類納米材料(GBNs)通常利用協(xié)同抗菌策略來提升實際應用中抗菌性能。其中，簡單有效的方法是將GBNs與銀納米顆粒組裝起來，這是由于GBNs的光熱效果能夠促進Ag+的釋放，從而提高GBNs的抗菌性能[7]。FAN等[8]提出一種由海藻硫酸鈉包覆的銀與石墨烯復合結構(Ag@G-SAS)，作為光熱抗菌劑用于皮膚傷口感染。實驗結果表明，Ag@G-SAS對大腸桿菌(E.coil)和金黃色葡萄球菌(S.aureus)都表現(xiàn)出較好的抑制作用，這是源于銀本身良好的抗菌特性。在近紅外照射下，材料的光熱性能可進一步強化Ag@G-SAS的抗菌活性。

貴金屬納米材料通常具有局域表面等離子共振(LSPR)特性，使其能夠將光轉變成熱。其中，金納米材料由于其尺寸和形貌可控，成為貴金屬光熱抗菌劑中的熱門選手?；诩{米金的光熱抗菌劑通常表現(xiàn)有非常突出的光熱性能，在近紅外光照射下溶液溫度可升高至60 ℃以上[9]。然而，過高的溫度會使溶液在使用過程中出現(xiàn)蒸發(fā)現(xiàn)象，這可能會在傷口感染治療的過程中帶來負面影響。金-銀復合材料作為光熱與Ag+協(xié)同平臺能夠有效避免這一問題，例如金銀核殼結構納米顆粒、金銀納米籠等[10-11]。WU等[12]制備了一種二氧化硅包覆的金銀納米籠(Au-Ag@SiO2NCs)作為光熱抗菌劑。這一抗菌體系在近紅外光誘導下，充分發(fā)揮納米材料的光熱特性以及持續(xù)釋放Ag+的性能，從而實現(xiàn)聯(lián)合抗菌。二氧化硅的包覆不僅提高了材料的生物相容性，還提升了Ag+的緩釋效果，提高了長效抗菌性能。實驗結果表明，Au-Ag@SiO2NCs具有廣譜抗菌性能，可有效清除S. aureus生物膜。另外，Au-Ag@SiO2NCs作為光熱抗菌劑，在S.aureus感染的小鼠模型中也有優(yōu)異的表現(xiàn)。

1.2 光熱與抗生素治療協(xié)同抗菌

光熱與抗生素協(xié)同抗菌的治療方法，能夠在保證抗菌效果的前提下，降低藥物使用的劑量，并實現(xiàn)局部可控釋藥。在該協(xié)同抗菌治療過程中，通常使用具有較大比表面積的納米材料作為藥物的載體，例如介孔納米顆粒、空心結構納米材料以及二維(2D)納米片等。ZHANG等[4]利用多元酚輔助水相剝離的方法制備得到MoS2納米片。MoS2納米片一方面具有良好的光熱轉換效率，可以作為光熱劑；另一方面可以作為抗菌藥物的載體來負載盤尼西林，從而起到PTT與化學治療協(xié)同抗菌的效果。實驗表明，由MoS2納米片光熱效應引起的局部升溫，能夠有效減弱納米片與盤尼西林之間的相互作用，從而實現(xiàn)光控釋藥。體外實驗進一步證明，由MoS2和盤尼西林構建的復合抗菌平臺(MoS2-Pen)集合了抗生素和光熱抗菌效果，其性能優(yōu)于單獨的MoS2納米片和單獨的盤尼西林，能夠殺滅大部分S.aureus和E.coil，表現(xiàn)出非常突出的抗菌性能。

2 光熱與光動力協(xié)同抗菌

光動力治療(PDT)是利用光敏劑在光激發(fā)條件下產(chǎn)生具有生物毒性的ROS來實現(xiàn)殺菌的抗菌模式。將PTT與PDT相結合，可構成雙模態(tài)抗菌平臺，提高抗菌效果。聚乙撐二氧噻吩(PEDOT)是一種具有光熱性能的共軛聚合物。LI等[13]通過靜電吸附作用，用吲哚菁綠(ICG)包覆PEDOT納米材料，隨后與PEG和戊二醛(GTA)進一步共聚，得到具有細菌特異性的產(chǎn)物(PEDOT：ICG@PEG-GTA)。該復合材料中的PEDOT在近紅外二區(qū)(1 064 nm)有強烈吸收。同時，ICG能夠在近紅外一區(qū)(808 nm)光照激發(fā)下產(chǎn)生ROS。因此，該復合材料可以構建PDT/PTT雙?？咕w系。實驗表明，這種由聚合物構成的復合納米材料具有高達71.1%的光熱轉換效率，其殺菌率達到99%，實現(xiàn)了光熱和光動力聯(lián)合抗菌。同時，該體系具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性和低毒性的優(yōu)點，是一種良好的復合抗菌劑。

3 光熱與靶向治療協(xié)同抗菌

在常規(guī)的PTT過程中，為了達到較好的抗菌效果而升高溫度的做法會導致周圍正常組織損傷，究其原因是由于光熱試劑缺乏細菌特異性。通過在光熱抗菌劑上修飾目標抗原等物質，可以使復合納米材料具有特異性識別及靶向等功能，進而實現(xiàn)光熱與靶向治療協(xié)同抗菌[14]。因此，針對細菌特異性，找到合適的生物分子或者蛋白質作為特異性結合位點，是設計生物功能化納米材料和構建靶向光熱抗菌平臺的關鍵[15]。MOCAN[16]與其合作者報道了一種由IgG修飾的多壁碳納米管(MWCNT)，利用這種材料實現(xiàn)了聯(lián)合抗菌治療。整個過程中，MWCNT作為光熱劑使用，而IgG則作為靶點能夠將材料選擇性地遞送至耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)表面。在光照條件(808 nm，2 W/cm2，30 min)下，MRSA的死亡率可以達到85.7%以上。結果表明，由光熱納米材料和具有特異性的生物分子構成的復合材料，能夠將PTT和靶向特異性分子有機結合，實現(xiàn)高效且具有選擇性的抗菌治療。此后，MOCAN等[17]又將這種方法延續(xù)到IgG生物功能化的金納米顆粒(IgG-GNP)上，其滅菌率可達到88.2%，進一步證明了這種協(xié)同抗菌的可行性。除了IgG以外，其他種類的抗體、DNA序列、噬菌體等，也被成功應用于靶向抗菌治療中。

4 結語

PTT用于抗菌治療因其不易產(chǎn)生耐藥性而備受推崇。近年來，基于納米材料光熱效應構建的協(xié)同抗菌治療方法越來越受到關注，并且發(fā)展迅速。除了上文提到的幾種協(xié)同抗菌療法之外，研究者還嘗試利用PTT與氣療、光催化治療等方式進行聯(lián)合抗菌，并且實現(xiàn)了不錯的抗菌效果。但是，這些研究處于初級研究階段，在進一步的臨床應用轉化過程中，還面臨著許多重要的挑戰(zhàn)。例如，皮膚所能耐受的激光功率往往比理論實驗中所使用的激光功率小很多，并且在臨床治療過程中皮膚對光照的耐受性還存在個體差異。另外，復合納米材料在完成治療后，其殘留物是否會在體內不斷累積而產(chǎn)生毒副作用，是否會引發(fā)不利的免疫反應，這些問題都有待進一步的研究。