王 贊，謝曉云，丁安樂，郭 鵬,周夢(mèng)蝶，劉 陽(yáng) ，殷世武

(1.安徽理工大學(xué)，安徽 淮南 232001；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院介入血管外科)

糖尿病是一種糖代謝紊亂為主的復(fù)雜的慢性疾病，已成為世界上一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。在我國(guó)，糖尿病的發(fā)病率隨著人們生活水平的提高呈上升趨勢(shì)。2021年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)統(tǒng)計(jì)，世界上糖尿病患者人口達(dá)到5.37億，占全球總?cè)丝跀?shù)的10.5 %[1]。在我國(guó)糖尿病患者人口數(shù)約為1.4億，約占我國(guó)人口數(shù)的10 %[2]。糖尿病的并發(fā)癥危險(xiǎn)主要表現(xiàn)在心血管[3]、腎臟[4]、神經(jīng)[5]、微血管[6]等。在臨床中，往往只注重主要的并發(fā)癥，而忽略了一些糖尿病患者出現(xiàn)的下肢靜脈血栓。

靜脈血栓栓塞主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞[7]，而深靜脈血栓通常發(fā)生在下肢，下肢深靜脈血栓的臨床癥狀主要是紅腫、疼痛、靜脈回流障礙。目前診斷下肢深靜脈血栓形成的金標(biāo)準(zhǔn)是靜脈造影檢查。據(jù)統(tǒng)計(jì)[8]，全球每1 000人中大概有1～2人出現(xiàn)深靜脈血栓形成，在我國(guó)下肢靜脈血栓的發(fā)病率也呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，對(duì)人類健康形成了較大的危害。目前報(bào)道糖尿病患者合并深靜脈血栓形成與血糖、血脂、凝血功能等因素相關(guān)，但目前尚無(wú)較為理想的預(yù)測(cè)模型。目前，諾模圖(nomogram)廣泛應(yīng)用在醫(yī)學(xué)中,特別是腫瘤學(xué)中作為預(yù)測(cè)的方法[9]。本研究旨在開發(fā)一種簡(jiǎn)單且有效的的臨床預(yù)測(cè)模型，可以在糖尿病患者中早期預(yù)測(cè)深靜脈血栓的發(fā)生，以便提前干預(yù)、及時(shí)治療。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院2018年11月至2021年11月的住院患者共281例作為研究對(duì)象。其中明確診斷糖尿病患者合并下肢深靜脈血栓的111例患者作為試驗(yàn)組，明確診斷糖尿病無(wú)下肢深靜脈血栓的170例患者作為對(duì)照組。所有患者入組條件是都進(jìn)行了下肢靜脈造影檢查。

1.2研究?jī)?nèi)容 對(duì)所有病例信息認(rèn)真核查，不同指標(biāo)逐一采集由專人負(fù)責(zé)。

1.2.1常規(guī)指標(biāo) (1)病例的姓名、性別、年齡、住院號(hào)、原發(fā)性高血壓等。(2)生化及實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、凝血酶原時(shí)間、部分的凝血酶原時(shí)間、D2聚體、肝腎功能、淋巴細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)等,以及雙下肢靜脈造影等。

1.2.2相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：FPG≥7.0 mmol/L(無(wú)典型糖尿病癥狀擇日復(fù)查確認(rèn))； 或典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)+隨機(jī)血糖或靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L； 或OGTT2 h PG ≥ 11.1 mmol/L(無(wú)典型糖尿病癥狀擇日復(fù)查確認(rèn))； 或 HbA1c≥6.5 %。(2)下肢深靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜脈造影檢查是診斷下肢深靜脈血栓的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行合理的量化，使用SPSS軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，然后結(jié)合R軟件的最小絕對(duì)收縮和選擇算子(lasso)回歸，通過實(shí)現(xiàn) lasso 回歸，在最終模型中保留具有非零系數(shù)的變量，然后將這些相關(guān)變量納入二元Logistic回歸模型。在Logistics回歸和lasso回歸后，選擇獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子來(lái)建立一個(gè)nomogram圖，使用R軟件繪制ROC曲線。符合正態(tài)分布及方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般情況 本研究共281例糖尿病患者，糖尿病患者合并下肢深靜脈血栓(試驗(yàn)組)有111例，糖尿病患者無(wú)下肢深靜脈血栓(對(duì)照組)170例。其中男性有163例，女性有118例。年齡>65歲的有151例，≤65歲的有130例，既往有原發(fā)性高血壓病史的191例，無(wú)原發(fā)性高血壓病史的90例。見表1。

表1 研究對(duì)象的一般情況[n(%)]

2.2兩組間的單因素分析 以糖尿病患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的發(fā)生為因變量，以年齡、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血脂相關(guān)指標(biāo)、凝血功能相關(guān)指標(biāo)、血生化等為自變量。結(jié)果顯示：年齡、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、D2聚體、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、總蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而BMI、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白、凝血酶時(shí)間、活化的部分凝血酶時(shí)間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組間的單因素分析

2.3糖尿病合并深靜脈血栓的多因素分析 將上述單因素回歸分析(P<0.001)的自變量均納入多因素回歸分析。結(jié)果顯示：年齡、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、D2聚體、C反應(yīng)蛋白、堿性磷酸酶、淋巴細(xì)胞數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶是糖尿病合并下肢靜脈血栓的獨(dú)立相關(guān)因素。見表3。

表3 糖尿病合并深靜脈血栓的多因素分析

2.4糖尿病合并深靜脈血栓臨床模型的建立與驗(yàn)證

2.4.1Nomogram 圖的建立 將年齡、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、D2聚體、C反應(yīng)蛋白、凝血酶原時(shí)間、總蛋白、堿性磷酸酶、淋巴細(xì)胞數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)納入lasso回歸，接下來(lái)將這些指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)asso回歸和二元Logistic回歸分析，篩選出8個(gè)變量，這8個(gè)變量為糖尿病合并下肢深靜脈血栓的獨(dú)立因素，構(gòu)建nomogram圖。根據(jù)lasso回歸和二元Logistic回歸，構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)糖尿病合并下肢深靜脈血栓發(fā)生概率的nomogram圖，該圖有11個(gè)軸組成，2-9軸表示回歸模型中的每個(gè)變量指標(biāo)，繪制一個(gè)垂直的點(diǎn)軸，將每個(gè)變量軸上的點(diǎn)數(shù)相加得到總分軸的預(yù)測(cè)，在底軸可以找到相應(yīng)的預(yù)測(cè)糖尿病合并下肢靜脈血栓的概率。見圖1、圖2。

圖1 lasso回歸和二元Logistic回歸注A:lasso模型中偏似然偏差與對(duì)數(shù)(λ)曲線。B:lasso系數(shù)剖面繪制了系數(shù)剖面圖

圖2 糖尿病合并下肢靜脈血栓的nomogram圖

2.4.2Nomogram的評(píng)估 用校準(zhǔn)曲線和ROC曲線對(duì)nomogram圖進(jìn)行評(píng)估,ROC曲線下面積為0.917(圖3B)；校準(zhǔn)曲線可以看出實(shí)際預(yù)測(cè)值與nomogram圖的預(yù)測(cè)值呈現(xiàn)一致性，擬合度良好(圖3A)；使用決策曲線分析評(píng)估對(duì)患者的收益性，DCA曲線顯示了諾模圖具有正凈效益性，并且有廣泛的閾值概率范圍性(圖3C)。見圖3。

圖3 Nomogram的評(píng)估注A：糖尿病合并下肢靜脈血栓的預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線。B:糖尿病合并下肢靜脈血栓的ROC曲線模型。C：糖尿病合并下肢靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)列陣圖

3 討論

目前糖尿病的血管病變導(dǎo)致患者殘疾及死亡率顯著升高，大動(dòng)脈的血管病變研究一直是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[10],靜脈的病變常常重視不足。靜脈小血栓引起的臨床表現(xiàn)不明顯，且時(shí)間周期長(zhǎng)不易發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致了嚴(yán)重的后果。靜脈血栓主要包括深靜脈血栓和肺靜脈血栓，我們主要研究的是深靜脈血栓的影響，深靜脈血栓通常影響到下肢，血栓來(lái)源于下肢小腿的靜脈。下肢深靜脈形成的主要原因有：血液瘀滯、靜脈壁的受損、高凝狀態(tài)[11]。

運(yùn)用諾模圖進(jìn)行臨床預(yù)測(cè)模型當(dāng)前應(yīng)用越來(lái)越廣泛，為臨床提供了良好的預(yù)警。本研究通過諾模圖來(lái)研究臨床預(yù)測(cè)模型，更好地理解預(yù)后，提供一定的臨床幫助。我們的研究是諾模圖結(jié)合糖尿病和下肢深靜脈血栓形成的一項(xiàng)研究。只使用8個(gè)變量來(lái)預(yù)測(cè)糖尿病合并深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，然后整合到諾模圖，通過內(nèi)部驗(yàn)證顯示良好的區(qū)分性和校正能力。

年齡在糖尿病下肢深靜脈血栓病程中起到關(guān)鍵的影響因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)[12]，全球每年10萬(wàn)人中大約有100人出現(xiàn)下肢靜脈血栓，且隨年齡的增長(zhǎng)不斷增加。糖尿病的患病率也隨著年齡的增加而增加。隨著年齡的增大，脂肪的脂質(zhì)沉積的異位沉積以及心肌和骨骼肌的細(xì)胞的脂質(zhì)沉積[13]。這些改變?cè)黾恿艘葝u素的抵抗性，肌肉內(nèi)的脂肪組織是影響瘦弱老年人胰島素抵抗的關(guān)鍵因素[14]。同時(shí)老年糖尿病患者更易合并下肢靜脈血栓可能與以下因素有關(guān)：①患者長(zhǎng)期血糖濃度高，血黏度高，血流動(dòng)緩慢，加重血栓的形成；②隨著年齡的增加，老年人活動(dòng)量明顯減少，下肢的血流回流減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的受損及局部凝血因子聚集，導(dǎo)致靜脈內(nèi)的血栓形成。③老年糖尿病患者慢性并發(fā)癥的影響，導(dǎo)致患者活動(dòng)量減少或者長(zhǎng)期臥床，加重了血栓的形成。

血糖對(duì)糖尿病的影響是長(zhǎng)期而深遠(yuǎn)并且在病程中起到主導(dǎo)的作用。血糖的變化對(duì)糖尿病的并發(fā)癥的影響起到關(guān)鍵的作用。長(zhǎng)期暴露在高血糖的環(huán)境下會(huì)促進(jìn)糖尿病心血管的并發(fā)癥。這種作用的機(jī)制之一是糖基化的作用，當(dāng)血糖水平較高的情況下會(huì)導(dǎo)致這種情況。糖基化的這種化合物在血糖控制不佳中不斷積累，這種不斷積累的物質(zhì)會(huì)加劇糖尿病血管病的發(fā)生[15]。高血糖也可以通過多種相關(guān)機(jī)制促進(jìn)糖尿病患者的氧化應(yīng)激升高，導(dǎo)致相關(guān)的血管并發(fā)癥[16]。張琳等[17]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病下肢深靜脈血栓形成與餐后2 h血糖呈相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著餐后2 h血糖升高糖尿病患者的下肢深靜脈血栓的發(fā)生率增加，但本研究還存在相關(guān)不足，收集的病例只來(lái)源于一個(gè)醫(yī)院，樣本量相對(duì)較少，存在一定的誤差。

D2聚體是檢測(cè)深靜脈血栓的一個(gè)敏感指標(biāo)，在本研究中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組存在明顯的差異。隨著年齡的升高，D2聚體也增高，老年患者更容易出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果，需要對(duì)老年患者進(jìn)行年齡調(diào)整的D2聚體的閾值，降低假陽(yáng)性的結(jié)果，但只適用于肺栓塞[18]，對(duì)于住院患者既往患有靜脈血栓不太成功。有研究表明，在C反應(yīng)蛋白與靜脈血栓栓塞呈正相關(guān)，即當(dāng)C反應(yīng)蛋白增加時(shí)，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)率明顯增加[19]。炎癥可以通過促進(jìn)血液高凝狀態(tài)和內(nèi)皮損傷，靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可以導(dǎo)致促凝血和抗凝血的平衡，易導(dǎo)致血栓形成。有研究表明在來(lái)自肺內(nèi)切除內(nèi)膜血栓標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)了中重度的炎癥，主要是淋巴細(xì)胞組成為主，還有一些其他的成分[20-21]。

本項(xiàng)研究構(gòu)建了糖尿病深靜脈血栓的臨床預(yù)測(cè)模型，具有相對(duì)較好的準(zhǔn)確性，以幫助臨床醫(yī)生在治療糖尿病深靜脈血栓提供一定的參考。通過風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，早期干預(yù)，采取必要的措施早治療。