張鳳蕊 曹磊 平芬 楊玲

成人Still?。ˋdult-onset still's disease，AOSD）是一種全身炎癥反應(yīng)性疾病。有報(bào)道其發(fā)病率低于1/10萬[1]，好發(fā)于青年女性[2]。其病因及發(fā)病機(jī)制未明，診療手段有限，因此常出現(xiàn)誤診、漏診。流行性感冒（以下簡稱流感）是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季節(jié)性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。流感起病急，雖然大多為自限性，但部分患者因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥或基礎(chǔ)疾病加重發(fā)展成重癥病例[3]。臨床上關(guān)于AOSD合并流感的病例報(bào)道較少，現(xiàn)將我科1例誤診為流感的AOSD報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，27歲，無業(yè)。主因間斷發(fā)熱10余天于2021年6月16日入住我院治療?；颊?0余天前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2℃，6月3日就診于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，查血常規(guī)提示白細(xì)胞略偏低，C反應(yīng)蛋白略偏高；甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲：甲狀腺超聲未見明顯異常；左鎖骨上淋巴結(jié)腫大。給予抗感染、退熱治療，患者體溫仍有波動。7天前患者全身出現(xiàn)散在紅色皮疹，頭面部明顯，偶有瘙癢，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷：考慮多形紅斑？給予對癥治療。紅色皮疹改善不明顯，仍間斷發(fā)熱。遂于6月13日就診于我院門診，查血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞偏高，C反應(yīng)蛋白明顯升高，病毒五項(xiàng)（單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、弓形體、巨細(xì)胞病毒1型和2型）未見明顯異常；胸部CT示：左肺上葉舌段小索條，雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)。為求進(jìn)一步診治，6月16日收入我科住院治療。既往史：既往體??；家族史：其父親體健，母親因皮肌炎于11年前去世；個人史、月經(jīng)史、生育史無特殊。入院查體：T 40.1℃，P 120次/min，R 23次/min，BP 105/65mmHg?；颊呱裰厩宄砩⒃诩t色皮疹，咽部輕度充血，頜下及腋窩可觸及淋巴結(jié)，輕壓痛，活動度可。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。

患者入院后仍有高熱，流感病毒核酸檢測示甲型流感病毒陽性，因門診肺部CT未見感染病灶，故考慮為甲型流感病毒感染所致的流感，給予奧司他韋75mg每日兩次口服。同時復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高，結(jié)合其他炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原均略偏高）給予莫西沙星注射液靜脈輸注抗感染治療?；颊呷愿邿?，最高體溫達(dá)40.5℃，給予洛索洛芬60mg口服退熱治療，體溫可降至正常，熱退后皮疹不消失。故意識到流感不是引起發(fā)熱的單一因素。所以根據(jù)常見引起發(fā)熱的疾病總體分類及患者病情特點(diǎn)，完善相關(guān)檢查。

1.1 常規(guī)化驗(yàn)及檢查心電圖示：竇性心動過速，大致正常心電圖。尿、便常規(guī)正常。生化全項(xiàng)：總蛋白57.1g/L（參考值65～85g/L），白蛋白29.0g/L（參考值40～55g/L），膽堿酯酶2 505 IU/L（參考值4 000～10 000 IU/L），乳酸脫氫酶563.6 IU/L（參考值120～250 IU/L），羥丁酸脫氫酶323.1 IU/L（參考值72～182 IU/L），余正常?；颊哐Ｒ?guī)見表1。

表1 患者6月3～24日血常規(guī)情況

1.2 感染相關(guān)化驗(yàn)及檢查術(shù)前八項(xiàng)、呼吸道病原體譜、流行性出血熱、布氏桿菌凝集試驗(yàn)、肥達(dá)+外斐、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測、血培養(yǎng)（6次）均為陰性。巨細(xì)胞病毒PCR檢測、人類皰疹病毒4型PCR檢測均低于最小檢出量。心臟超聲：主動脈瓣少量反流，二尖瓣、三尖瓣少量反流。腹部超聲：肝左葉稍高回聲結(jié)節(jié)（建議超聲造影），脾大，脾靜脈增寬；膽囊、胰腺、雙腎結(jié)構(gòu)未見明顯異常。婦科超聲示：子宮正常大小，盆腔積液（子宮直腸窩可見深約23mm的液性暗區(qū)）。淋巴結(jié)超聲示：雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)、雙側(cè)鎖骨上區(qū)、雙側(cè)鎖骨下區(qū)、雙側(cè)腹股溝區(qū)均未見明顯腫大淋巴結(jié)。復(fù)查胸部+腹部CT示：左肺及右肺中葉索條，雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)，脾大，腹部CT平掃未見異常。

1.3 結(jié)締組織病相關(guān)化驗(yàn)及檢查風(fēng)濕三項(xiàng)：C反應(yīng)蛋白76.68mg/L（參考值0～8mg/L）、類風(fēng)濕因子陰性、抗鏈球菌溶血素O陰性?？购丝贵w：1:100弱陽性，抗核抗體核型為胞漿型。免疫全項(xiàng)示部分指標(biāo)輕度異常。狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體、抗dsDNA抗體、血管炎篩查2號、狼瘡細(xì)胞檢查均為陰性。抗核抗體譜：抗Ro-52：74（2+）陽性，余均為陰性。肌炎譜：抗SSA/Ro抗體陽性，余均為陰性。

1.4 腫瘤相關(guān)化驗(yàn)及檢查女性腫瘤全項(xiàng)：鐵蛋白1 765ng/ml?？谷饲虻鞍自囼?yàn)、淋巴細(xì)胞免疫分析六項(xiàng)均未見明顯異常。皮膚病理：表皮（右側(cè)頸后皮膚活檢）未見明顯異常，真皮淺層膠原纖維變性，小血管周圍多量炎細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞為主，可見部分中性粒細(xì)胞，偶見吞噬色素細(xì)胞，符合血管炎形態(tài)表現(xiàn)（見圖1）。

圖1 皮膚病理結(jié)果

1.5 其他疾病相關(guān)化驗(yàn)及檢查凝血大致正常，D二聚體定量：4.15mg/L FEU（參考值0～0.55mg/L FEU），后血漿D二聚體進(jìn)行性升高。甲功六項(xiàng)：TT3 0.931 nmol/L（參考值1.3～3.1nmol/L）、FT3 2.210pmol/L（參考值3.1～ 6.8pmol/L），余均正常 。甲狀腺彩超：甲狀腺未見明顯異常，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見（部分形態(tài)略飽滿）。

給予患者抗感染、抗病毒等治療后效果欠佳，患者臨床癥狀、體征無明顯改善。綜合分析病史、檢查結(jié)果，考慮除甲型流感病毒所引起的流行性感冒外，還存在AOSD。加用醋酸潑尼松25mg每日2 次口服，口服當(dāng)日體溫降至正常?？诜に睾笃ふ钪饾u減少至完全消失。后未再出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹癥狀，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)均恢復(fù)至正常，醋酸潑尼松逐漸減量。隨訪1年，患者一般情況良好，截止發(fā)稿時仍在隨訪中。

2 討論

發(fā)熱待查的病因復(fù)雜，仍是臨床醫(yī)師所面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。翟盼盼等[4]回顧性總結(jié)近10年來我國2 444例發(fā)熱待查患者的臨床資料，2 195例做出了明確診斷，確診率為89.8%；確診的2 195例患者中，感染性疾病1 300例，占53.2%，非感染性疾病895例，占40.8%。導(dǎo)致發(fā)熱原因待查的第二大病因是結(jié)締組織疾病，而其中最常見的為AOSD[5]。

1992年日本學(xué)者提出了AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)包括：①發(fā)熱＞39℃，并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù) 2 周以上；③典型皮損；④白細(xì)胞＞10.0×109/L（中性粒細(xì)胞比例＞80%）。次要指標(biāo)包括：①咽痛；②淋巴結(jié)增大和（或）脾大；③肝功能異常；④類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。診斷需符合5項(xiàng)或以上上述標(biāo)準(zhǔn)，其中必須符合2項(xiàng)或以上主要指標(biāo)，并排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他結(jié)締組織病可做出診斷，其敏感性為93%、特異性為96.2%[6]。本研究患者符合以上診斷指標(biāo)5項(xiàng)，其中主要指標(biāo)4項(xiàng)，并排除感染性疾病、惡性腫瘤及其他結(jié)締組織病。故患者診斷AOSD成立。給予患者醋酸潑尼松口服后發(fā)熱及皮疹均好轉(zhuǎn)，也印證了此診斷。本研究中的患者以高熱伴皮疹為主要臨床表現(xiàn)，入院后一直高熱，最高體溫達(dá)40.5℃，給予退熱藥物后體溫可降至正常，維持7h左右后再次升至39℃以上，并在發(fā)熱時出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，體溫下降后疼痛可緩解?；颊呷朐汉笃ふ罡纳撇幻黠@且四肢皮疹有增多趨勢，多次請皮膚科會診，且完善皮膚活檢提示血管炎形態(tài)。既往文獻(xiàn)多描述該病皮損為與發(fā)熱相伴行的一過性類似蕁麻疹樣風(fēng)團(tuán)、紅斑樣皮損[7]。近年來，越來越多的外文文獻(xiàn)報(bào)道了AOSD中的非典型皮損[8]，可出現(xiàn)持久性皮損，表現(xiàn)為持續(xù)性丘疹和/或斑塊、苔蘚樣丘疹、色素沉著斑塊，以及色素癢樣、皮肌炎樣和苔蘚淀粉樣皮疹，皮損甚至可以不伴隨發(fā)熱同時出現(xiàn)或者消退[9，10]。此患者皮疹一直存在，多分布于頭頸部及四肢，熱退后皮疹不消失且有增多趨勢。不除外為非典型皮損?；颊呷朐簳r中性粒細(xì)胞偏高，入院后多次查血常規(guī)提示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞進(jìn)行性升高。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)大部分患者血常規(guī)中白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例呈進(jìn)行性升高，且白細(xì)胞在（10.1～20.0）×109/L患者最多[11]。本研究患者白細(xì)胞最高升至13.67×109/L，中性粒細(xì)胞百分比一直在80%以上，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。因患者母親有皮肌炎病史且已去世，因此進(jìn)一步完善了風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查，抗核抗體1:100弱陽性，抗核抗體核型為胞漿型。免疫全項(xiàng)示部分指標(biāo)輕度異常?？购丝贵w譜：抗Ro-52：74（2+）陽性，余均為陰性。進(jìn)一步查肌炎譜提示抗SSA/Ro抗體陽性，余均為陰性。風(fēng)濕免疫科會診考慮檢查指標(biāo)陽性無指導(dǎo)意義。且患者無肌肉痛表現(xiàn)，故可排除皮肌炎?；颊卟轶w可觸及頜下及腋窩淋巴結(jié)，查胸部+腹部CT示雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)，脾大。故患者存在淋巴結(jié)增大和脾大?；颊邿o咽痛，肝功能無異常，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn) AOSD患者中肝功能異常的發(fā)生率為 51.9%～86.8%[12]，國外有研究表明75%的患者出現(xiàn)肝脾腫大及肝酶異常[11]。AOSD患者發(fā)生肝功能異常的機(jī)制目前尚不清楚，多項(xiàng)研究表明可能與感染、遺傳和免疫有關(guān)[13]。

AOSD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究表明遺傳因素、細(xì)菌或病毒感染、細(xì)胞因子等在其發(fā)病中起重要作用。實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯針對性，96.3%的患者血清鐵蛋白（SF）升高，超過正常值5倍（＞1.5mg/L）達(dá)83.3%[14]。劉歡等[15]的報(bào)道也提示SF升高。本研究患者SF為1 765ng/ml，較正常值明顯升高，也支持AOSD的診斷。但在惡性腫瘤及感染中SF亦升高[16]，因此用SF來診斷AOSD特異性不夠，而SF超過正常值5倍且糖基化鐵蛋白≤20%的診斷特異性可達(dá)92.9%，高出多數(shù)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。有研究得出AOSD患者PET/CT顯像陽性率為98.1%，當(dāng)FDG PET/CT顯像圖像表現(xiàn)為脾臟和骨髓FDG攝取彌漫性增加，多發(fā)性、反應(yīng)性增生淋巴結(jié)呈對稱性分布，主要分布在頸部和腋窩，很少累及其他器官時應(yīng)考慮到AOSD的可能，以此為標(biāo)準(zhǔn)，診斷AOSD的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別可達(dá)90.7%、92.4%和91.7%，故其可作為評價該疾病活動狀態(tài)和治療效果的監(jiān)測指標(biāo)[17]。

流感臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適，體溫可達(dá)39℃～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀。但流感合并AOSD的報(bào)道非常少。國外有學(xué)者提出細(xì)菌或病毒是AOSD發(fā)生的危險因素[18]。有學(xué)者報(bào)告描述了在病毒感染（風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19、腺病毒、人類皰疹病毒6型、流感病毒、副流感病毒或柯薩奇病毒）或細(xì)菌感染（小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、肺炎支原體或伯氏疏螺旋體）后發(fā)生AOSD[1，19，20]。Shechtman等[21]報(bào)道了1例患者在2018年和2019年冬天接種流感疫苗后出現(xiàn)了兩次AODS。流感的發(fā)病機(jī)制為甲、乙型流感病毒通過血凝素（HA）與呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合啟動感染。流感病毒通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入宿主細(xì)胞，病毒基因組在細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，復(fù)制出大量新的子代病毒并感染其他細(xì)胞。流感病毒感染人體后，可誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[3]。而AOSD的發(fā)病機(jī)制亦是全身炎癥反應(yīng)。一些危險信號通過特定的Toll樣受體（TLRs）傳遞給巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，TLRs可以激活特定的炎癥體，導(dǎo)致因子激活和活性IL-1β的過度產(chǎn)生，這一步驟似乎是AOSD發(fā)病機(jī)制的核心，并導(dǎo)致強(qiáng)烈的天然免疫細(xì)胞激活和幾種促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，包括IL-6、IL-8、IL-17、IL-18和TNF-α[20，22，23]。然后促進(jìn)了放大的炎癥反應(yīng)，這通常被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴[19，23]。除了放大機(jī)制外，調(diào)節(jié)或抗炎機(jī)制的缺陷或失敗也可能與自身炎癥性疾病的發(fā)病有關(guān)[24]。甲型流感病毒可能就是這個危險信號。結(jié)合上述理論，考慮此患者開始應(yīng)為甲型流感病毒所致的流感，治療不及時后誘發(fā)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)了AOSD。對于流感應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)，及時治療，避免誘發(fā)其他疾病。

糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑是AOSD的主要治療藥物。且糖皮質(zhì)激素是AOSD的一線治療藥物，疾病一旦控制，應(yīng)逐漸減量。靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素常見于病情危重的患者。在糖皮質(zhì)激素治療過程中，65%的患者可以得到良好的治療效果[1]。糖皮質(zhì)激素在治療AODS過程中易發(fā)生免疫抑制，常出現(xiàn)混合感染，應(yīng)予以重視，酌情選擇抗生素。

大部分患者通過治療預(yù)后較好，少數(shù)有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者預(yù)后較差，重癥者病情進(jìn)展迅速，死亡率達(dá)10%[25]。AOSD并發(fā)嗜血細(xì)胞活化綜合征（HPS）患者死亡率高達(dá)50%[26]。合并多臟器功能障礙綜合征（MODS）患者應(yīng)及時行臟器替代治療。因此臨床上對于持續(xù)高熱的患者，給予抗感染治療效果欠佳時，要高度懷疑AOSD可能，進(jìn)而完善相關(guān)檢查。由于AOSD是排除性診斷，即使確診后仍要加強(qiáng)隨訪，并警惕轉(zhuǎn)化為腫瘤、感染等其他疾病，并及時調(diào)整治療方案，追蹤隨訪其預(yù)后[27]。