敬春艷，張茂，王娜，秦芳

（1.四川省宜賓市第一人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 40000）

血小板減少癥患者、生存時間縮短，骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙及抗血小板自身抗體，常有嚴(yán)重出血傾向［1］，但其常被排除在口服抗凝藥物預(yù)防房顫（AF）卒中的主要隨機(jī)對照試驗（RCT）臨床試驗外，針對該類患者的抗凝治療國內(nèi)外尚無指南或共識能給出明確指導(dǎo)。在此，總結(jié)對1例非瓣膜性房顫（NVAF）并原發(fā)性免疫性血小板減少患者抗凝治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為提高抗凝治療安全性和有效性提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 治療經(jīng)過

患者，女，75歲，身高158 cm，體質(zhì)量54 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）21.6 kg/m2。5年前因自行服用中藥，出現(xiàn)2次胃出血；3年前發(fā)現(xiàn)原發(fā)性免疫性血小板減少癥，未治療；糖尿病史2個月，服用達(dá)格列凈5 mg，每日1次，空腹血糖6～7 mmol/L。因“反復(fù)胸悶，頭暈，心悸”于2021年1月29日入院。

入院體格檢查，體溫36.4℃，脈搏70次/分，呼吸頻率20次/分，血壓130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心律不齊，強(qiáng)弱不等。實驗室檢查，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）6.51×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）72.1%，紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）3.86×1012/L，血紅蛋白（Hb）121 g/L，血小板計數(shù)（PLT）91×109/L，大便隱血陰性，肌酐70.7μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率74 mL/min，肌鈣三聯(lián)征、電解質(zhì)、肝功能、凝血功能均無明顯異常。心電圖提示陣發(fā)性AF伴心房撲動，心臟彩超提示左房增大［內(nèi)徑（LA）51 mm］，射血分?jǐn)?shù)（EF）66%。入院診斷為非瓣膜性陣發(fā)性AF；原發(fā)性免疫性血小板減少癥；2型糖尿病。

入院后予達(dá)比加群酯150 mg、每日2次抗凝，比索洛爾2.5 mg、每日1次控制心室率，阿托伐他汀鈣20 mg、每晚1次調(diào)脂穩(wěn)斑，達(dá)格列凈5 mg、每日1次控制血糖；臨床藥師從疾病、用藥注意事項、不良反應(yīng)監(jiān)測、飲食生活習(xí)慣等方面對患者進(jìn)行入院教育。2月2日行冠脈造影+射頻消融術(shù)，冠脈造影提示前降支中段可見心肌橋，收縮期狹窄20%～30%，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級；右冠狀動脈中段可見斑塊浸潤，狹窄30%～40%，遠(yuǎn)端血流TIMI 3級，余未見明顯狹窄，未行支架植入術(shù)。2月5日患者訴解黑色大便，急查Hb 116 g/L，RBC 2.12×1012/L，PLT 68×109/L，大便隱血（++），考慮可能存在胃腸道出血，臨床醫(yī)師與臨床藥師共同商議停用達(dá)比加群酯，加用雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg，每日1次，口服，并密切監(jiān)測患者變化，警惕大出血。2月7日患者大小便正常，復(fù)查Hb 119 g/L，RBC 3.43×1012/L，PLT 79×109/L；大便隱血（+）。2月10日復(fù)查Hb 117 g/L，RBC 3.94×1012/L，PLT 87×109/L，大便隱血陰性。2月11日重啟抗凝治療，臨床藥師建議調(diào)整達(dá)比加群酯劑量為110 mg，每日2次，口服。2月14日患者出院，臨床藥師對患者進(jìn)行出院教育，告知患者如何識別梗死及出血事件，并制訂詳細(xì)的隨訪計劃。

1.2 風(fēng)險評估

患者出院時根據(jù)2020年ESC房顫診斷和管理指南［2］中NVAF、腦卒中風(fēng)險評分量表（CHA2DS2-VASc）評分為5分，出血風(fēng)險評分量表（HSA-BLED）評分為2分，為高栓塞低出血NVAF患者。針對該患者，臨床藥師多次對其進(jìn)行抗凝藥物用藥教育、協(xié)助臨床醫(yī)師共同制訂個體化的抗凝方案及隨訪計劃、并提醒患者定期隨訪監(jiān)測。患者出院后嚴(yán)格按要求服藥和隨訪，出院后3個月隨訪期間未出現(xiàn)栓塞及出血事件，隨訪監(jiān)測指標(biāo)變化見表1。

表1 隨訪期間各項監(jiān)測指標(biāo)變化情況Tab.1 Changes of various monitoring indicators during the follow-up

2 討論

2.1 血小板減少癥并NVAF患者出血風(fēng)險增加

血小板減少癥通常被定義為PLT＜100×109/L，PLT減少與死亡率升高相關(guān)［3］。在急性冠狀動脈綜合征或癌癥患者中，PLT減少與較差的短期和長期預(yù)后相關(guān)［4-5］，但在口服抗凝藥物的AF患者中，相關(guān)數(shù)據(jù)很少。AF患者PLT減少的患病率和決定因素尚不清楚。

PASTORI等［6］根據(jù)抗凝患者登記調(diào)查（START）進(jìn)行了一項觀察性、多中心、隊列研究，目的是調(diào)研血小板減少癥的患病率和決定性影響因素，并評估PLT減少與死亡率的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，AF患者血小板減少癥的患病率為11.4%；死亡率隨著PLT減少的嚴(yán)重程度而升高（PLT正常年死亡率為3.8%，輕度血小板減少年死亡率為4.6%，中度血小板減少年死亡率為9.9%）；中度至重度血小板減少并AF與大出血發(fā)生率呈顯著正相關(guān)，而輕度血小板減少癥與大出血發(fā)生率相關(guān)性不明顯。另一項單中心、觀察性、回顧性隊列研究探討了PLT對AF預(yù)后的意義［7］，結(jié)果表明，PLT異常與AF患者抗凝治療的臨床結(jié)果相關(guān)，即使是輕微血小板減少癥也與更高的出血風(fēng)險相關(guān)。

PLT減少與出血風(fēng)險的增加密切相關(guān)，但PLT減少并不意味著血栓栓塞事件的減少，可見PLT減少并AF患者的抗栓治療需密切關(guān)注其出血風(fēng)險?；颊呓?jīng)評估為高栓塞低出血的NVAF患者，應(yīng)予抗凝藥物治療以預(yù)防卒中及血栓栓塞事件的發(fā)生。

2.2 NVAF并PLT減少患者的口服抗凝治療

達(dá)比加群（RE-LY）［8］、阿哌沙班（ARISTOTLE）［9］和艾多沙班（ENGAGE AF-TIMI 48）［10］的大型Ⅲ期RCT試驗排除PLT＜100×109/L的患者；利伐沙班（ROCKET AF）［11］Ⅲ期RCT研究排除PLT＜90×109/L的患者。LAI等［12］的一項回顧性、單中心、隊列研究，比較了PLT減少和PLT正?；颊呤褂萌A法林抗凝治療的出血和血栓發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，與PLT正?；颊弑容^，PLT減少患者使用華法林發(fā)生小出血、大出血的概率更高，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險相似，出血事件與較高的INR相關(guān)。提示對輕度至中度血小板減少患者使用華法林抗凝治療時控制狹窄的INR目標(biāo)（2.0～2.5），并加強(qiáng)抗凝監(jiān)測，可提高安全性。JANION-SADOWSKA等［13］進(jìn)行了一項前瞻性觀察隊列研究，以評估血小板減少AF與減少新型口服抗凝藥（NOAC）劑量相關(guān)出血事件發(fā)生率，以持續(xù)性輕度血小板減少（PLT 50×109～100×109/L）的白種AF患者842例為研究對象（其中67例伴PLT減少）。結(jié)果表明，對大多數(shù)伴有輕度血小板減少的AF患者使用低劑量的NOAC可能安全有效。MICHOWITZ等［7］對華法林或NOAC治療的AF患者分別分組（NOAC組還包括達(dá)比加群組、利伐沙班組和阿哌沙班組）。進(jìn)行了單中心、觀察性、回顧性隊列研究，結(jié)果顯示，在低PLT亞組中，NOAC組死亡率顯著低于華法林組。

WANG等［14］評估了NOAC與華法林對伴PLT減少（＜100×109/L）AF患者的有效性和安全性，研究分為PLT正常組和PLT減少組。結(jié)果，與華法林組相比，NOAC組大出血風(fēng)險降低，缺血性卒中/全身性栓塞發(fā)生率及死亡率均無顯著差異。表明與華法林相比，NOAC治療PLT減少AF可能安全性更好且療效相同。

2.3 小結(jié)

基于這些研究可知，AF并PLT減少患者進(jìn)行NOAC抗凝治療安全性較好，應(yīng)根據(jù)具體情況給予患者個體化抗凝治療。本研究中，患者初始給予達(dá)比加群酯抗凝治療，第7天大便黑色，急查大便隱血（++），考慮可能存在胃腸道出血，停用達(dá)比加群酯并密切觀察患者病情變化，警惕大出血風(fēng)險，待大便隱血轉(zhuǎn)陰后，決定是否重啟抗凝治療。臨床藥師在此過程中利用自己的專業(yè)特長，通過積極查閱文獻(xiàn)，及時跟進(jìn)抗凝藥物在AF卒中預(yù)防中的最新研究進(jìn)展，認(rèn)為對NVAF房顫并輕中度PLT減少的患者進(jìn)行抗凝治療的安全性較好，根據(jù)患者具體情況給予個體化抗凝治療。最后，臨床醫(yī)師與臨床藥師商議可使用較低劑量達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝治療，既可預(yù)防房顫栓塞卒中，又可減小出血風(fēng)險。同時臨床藥師多次對患者進(jìn)行抗凝藥物用藥教育并幫助患者制訂詳細(xì)的隨訪計劃，及時提醒患者定期監(jiān)測和隨訪。出院后3個月，患者未出現(xiàn)栓塞事件和出血傾向，抗凝治療的有效性和安全性良好。