李滇，汪旭，魯小敏

（江蘇省海安市人民醫(yī)院，江蘇 南通 226600）

2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)更新的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)鼻咽癌發(fā)病率高于大洋洲國(guó)家及歐美國(guó)家［1-2］。我國(guó)高發(fā)于華南及西南地區(qū)，患者以男性、40～59歲居多［3］。目前臨床常選擇以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的同步放射治療、化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放化療）方案治療無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌，但該方案治療惡性腫瘤時(shí)常引起血液毒副反應(yīng)，尤以中性粒細(xì)胞減少較嚴(yán)重［4-5］。預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）可有效改善該毒副反應(yīng)，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義［6］。本研究中分析了紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療治療鼻咽癌所致中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，并評(píng)價(jià)rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用的合理性，旨在為減少該毒副反應(yīng)的發(fā)生及臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入年齡≥18歲，影像學(xué)及病理檢查確診為鼻咽癌，應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)治療方案，并行同步放化療，臨床資料完整的患者。排除治療前發(fā)生骨髓抑制，合并骨轉(zhuǎn)移或其他惡性腫瘤，嚴(yán)重的肝、腎功能不全，有自身免疫缺陷，精神系統(tǒng)疾病的患者。最終納入醫(yī)院2019年1月至2021年12月收治的患者120例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫2019-7），患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、是否肥胖、病程、血脂異常史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、營(yíng)養(yǎng)支持情況、受教育程度、腫瘤分期、放療技術(shù)、給藥方案、卡氏功能狀態(tài)量表（KPS）評(píng)分、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分、紫杉醇+鉑類(lèi)的應(yīng)用劑量、治療周期以及rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用情況。其中，體質(zhì)量指數(shù)≥25.0 kg/m2為肥胖［7］；腫瘤分期包括低分期的Ⅰ期、Ⅱ期，以及高分期的Ⅲ期、Ⅳ期［8］；KPS評(píng)分［9］＞80分為生活可自理，反之為生活可半自理或需他人幫助；ECOG評(píng)分［10］范圍0～5分，0分代表正常，5分代表死亡，分值越高表明體能狀況越差。

統(tǒng)計(jì)納入患者中性粒細(xì)胞減少情況，并按其是否減少分為觀察組和對(duì)照組；對(duì)患者臨床資料各項(xiàng)進(jìn)行單因素分析，選取其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以尋找鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療所致中性粒細(xì)胞減少的影響因素。

根據(jù)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）的變化可將中性粒細(xì)胞減少癥分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)4級(jí)［11］，分別對(duì)應(yīng)1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L、1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L、0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L、ANC＜0.5×109/L。以rhG-CSF藥品說(shuō)明書(shū)及歐洲癌癥研究與治療組織、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的專(zhuān)家共識(shí)或指南為依據(jù)，制訂預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（表1），據(jù)此評(píng)價(jià)用藥合理性。

表1 預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Evaluation criteria for the rationality of prophylactic use of rhG-CSF

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。組間臨床資料比較行單因素分析，其中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況

120例患者中有38例（觀察組）發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，82例（對(duì)照組）未發(fā)生。中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為31.67%，其中Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)分別為19.17%、10.00%、1.67%、0.83%。

2.2 單因素分析

結(jié)果見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，年齡、是否肥胖、高血壓史、糖尿病史、營(yíng)養(yǎng)支持情況、給藥方案、治療周期均是鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療所致中性粒細(xì)胞減少的顯著相關(guān)影響因素。

表2 單因素分析結(jié)果Tab.2 Results of the univariate analysis

2.3 多因素Logistic回歸分析

以是否并發(fā)中性粒細(xì)胞減少為因變量，單因素分析中發(fā)現(xiàn)的各顯著相關(guān)影響因素為自變量，變量賦值見(jiàn)表3。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，年齡≥65歲、紫杉醇+順鉑治療方案、治療周期＞4周期均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持為獨(dú)立保護(hù)因素，見(jiàn)表4（各因素具體分別為，＜65歲、非肥胖、無(wú)高血壓史、無(wú)糖尿病史、常規(guī)飲食、紫杉醇+洛鉑、≤4（治療）周期。

表3 變量賦值表Tab.3 Variable assignment table

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.4 Results of the multivariate Logistic regression analysis

2.4 rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用不合理情況

120例患者中有19例預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF，6例用藥不合理（31.58%），包括用藥療程、用藥劑量不適宜各2例，用藥時(shí)機(jī)不適宜、無(wú)指征用藥各1例。

3 討論

鼻咽癌發(fā)生于鼻咽腔側(cè)壁或頂部，其發(fā)病率在耳鼻咽喉類(lèi)腫瘤中高居首位［12-13］。該病起病較隱匿，不易診斷，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期。紫杉醇為有絲分裂抑制藥，是治療頭頸部腫瘤的臨床一線(xiàn)化療藥物［14］；而鉑類(lèi)藥物同步放化療是目前臨床對(duì)局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［15］。鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)較特殊，且癌細(xì)胞對(duì)射線(xiàn)敏感性較高，故目前臨床治療鼻咽癌以放療為主［16-17］。但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出，超半數(shù)患者接受同步放化療后會(huì)發(fā)生骨髓抑制，且中性粒細(xì)胞減少?lài)?yán)重的患者易出現(xiàn)感染、發(fā)熱等并發(fā)癥，影響療效［18］。

本研究中單因素聯(lián)合多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中，年齡≥65歲，考慮原因?yàn)楦啐g惡性腫瘤患者的多能造血干細(xì)胞或造血祖細(xì)胞對(duì)造血細(xì)胞因子的敏感性有所下降，以及儲(chǔ)備的多能造血干細(xì)胞減少，導(dǎo)致并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)上升［19］；紫杉醇+順鉑治療方案，考慮原因?yàn)橄噍^順鉑，基于洛鉑的誘導(dǎo)化療加同步放化療導(dǎo)致的血液毒副反應(yīng)更少，并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)更?。?0-21］；治療周期＞4周期，考慮原因可能是接受同步放化療治療的鼻咽癌患者機(jī)體均受到了不同程度的治療毒副反應(yīng)影響，而對(duì)于治療周期較長(zhǎng)的鼻咽癌患者而言，其機(jī)體可能受到更多的血液毒反應(yīng)，這增加了其并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)［22-23］，故對(duì)于治療周期較長(zhǎng)的鼻咽癌患者應(yīng)及時(shí)制訂干預(yù)方案以避免中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持為獨(dú)立保護(hù)因素，考慮原因可能為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療有利于改善同步放化療癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，且可調(diào)整患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞亞群比例，進(jìn)而改善同步放化療導(dǎo)致的患者營(yíng)養(yǎng)狀況下降和免疫細(xì)胞亞群比例失衡，減少并發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥及骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)［24］。因此，對(duì)于符合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持條件的鼻咽癌患者，同步放化療期間可根據(jù)的進(jìn)食量行對(duì)應(yīng)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。徐楊斌等［25］的研究結(jié)果也表明，鼻咽癌患者放療期間發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)較大，且與放療毒副反應(yīng)密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并針對(duì)性地給予治療，有助于改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

rhG-CSF不僅可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞、巨核祖細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的細(xì)胞功能成熟，還可刺激骨髓細(xì)胞并使其向外周遷移，是臨床預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的常用藥物［26-27］。但不合理應(yīng)用不僅影響療效，還可能提高惡性腫瘤患者放療后并發(fā)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究中，rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用不合理率達(dá)31.58%，有待改善。因此，鼻咽癌患者同步放化療期間，臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測(cè)其外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值變化水平，學(xué)會(huì)正確評(píng)估中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)，并提高使用rhGCSF的科學(xué)性及合理性。

綜上所述，高齡、基于順鉑的治療方案、長(zhǎng)治療周期均是影響鼻咽癌患者應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)同步放化療并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持為獨(dú)立保護(hù)因素；該院臨床預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF的合理性有待提升。同時(shí)本研究存在以下不足：為單中心研究、樣本量較少、回顧性研究，結(jié)果難免存在偏倚，有待多中心、大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。