楊清鳳 知詩卓瑪 劉繼紅

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種與妊娠相關(guān)的破壞性多系統(tǒng)綜合征，本病發(fā)展呈動態(tài)性，病情可呈持續(xù)性進(jìn)展，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的主要原因之一。本病定義為妊娠20周之后血壓升高（收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg）伴有蛋白尿或多器官損傷。PE是由多種因素導(dǎo)致的一種疾病，病因具有異質(zhì)性。Redman于2009年提出著名的“二階段模式”學(xué)說，胎盤灌注不良，釋放多種胎盤因子為第一階段；進(jìn)入母體血液循環(huán)的胎盤因子引起全身炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能損害，引起一系列多樣化臨床表現(xiàn)為第二臨床階段。2014年提出了更為細(xì)化的“六階段模式”，認(rèn)為第二階段為PE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，此期為滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲進(jìn)入子宮螺旋動脈，參與胎盤形成的時期（8～18周）[1]。

1 正常胎盤血管重鑄

正常胎盤的形成對胎兒生存和生長發(fā)育至關(guān)重要。妊娠早期，大量短的毛細(xì)血管以分支型生長方式形成，在妊娠5周左右，胎盤血液循環(huán)系統(tǒng)建立，子宮-胎盤血管網(wǎng)絡(luò)正式形成。植入時，細(xì)胞滋養(yǎng)層（cytotrophoblast，CTB）增殖分化為合胞滋養(yǎng)層（syncytiotrophoblast，STB）和絨毛外滋養(yǎng)層（extravillous trophoblast，EVT）。子宮-胎盤循環(huán)的建立依賴于兩種EVTs：（1）間質(zhì)絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞：聚集在螺旋小動脈周圍，為滋養(yǎng)細(xì)胞侵入血管做充分準(zhǔn)備；（2）血管內(nèi)絨毛-膜外滋養(yǎng)細(xì)胞：間質(zhì)絨毛膜外滋養(yǎng)層進(jìn)一步分化為血管內(nèi)EVT和腺內(nèi)EVT，腺內(nèi)EVT進(jìn)入螺旋小動脈內(nèi)腔，以逆行方式逐步遷移，取代內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，使狹窄的肌性管腔轉(zhuǎn)變?yōu)橛厍鷶U(kuò)張的子宮-胎盤血管[2]。

2 子癇前期的發(fā)病機(jī)制

PE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，眾多學(xué)者[3-5]認(rèn)為不正常的胎盤植入是PE的主要發(fā)病機(jī)制，以胎盤淺著床為中心環(huán)節(jié)。滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移能力是正常胎盤形成的關(guān)鍵。子宮螺旋動脈重鑄失敗，導(dǎo)致螺旋動脈管徑小于正常妊娠孕婦的一半、三級絨毛干發(fā)育不良、小動脈數(shù)量減少、絨毛間質(zhì)纖維化、纖維物質(zhì)沉積、動脈硬化等一系列病理變化[6]。Yin, G等[7]發(fā)現(xiàn)PE胎盤血管床體積減少，1～3級靜脈和 2～3級動脈直徑更小。螺旋動脈管壁隨正常妊娠的進(jìn)展而變薄，顯微鏡下可見諸多滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋動脈壁；而患PE的孕婦，螺旋動脈部分平滑肌殘存，管壁厚于正常妊娠，微觀下極少見滋養(yǎng)細(xì)胞侵入管壁，且大多數(shù)滋養(yǎng)細(xì)胞離母體血管。EVTs侵襲螺旋動脈，逆行取代血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞是螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化成功的關(guān)鍵，依賴于EVTs的侵襲和遷移能力，在妊娠過程中，EVTs的侵襲和遷移能力受多種機(jī)制調(diào)節(jié)。

在眾多調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和遷移能力的機(jī)制中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）降解細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）介導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲子宮蛻膜和螺旋動脈是主要機(jī)制之一。MMPs是唯一一類可以降解ECM和參與胎盤血管生成與結(jié)構(gòu)性螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化過程的鋅依賴性內(nèi)肽酶。Lin等[8]研究發(fā)現(xiàn)正常妊娠的大鼠，主動脈和子宮肌層中的明膠酶A （matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、明膠酶B（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達(dá)增加，參與妊娠相關(guān)的血管重鑄。MMP-2和MMP-9主要降解IV型膠原蛋白，可降解部分I型膠原蛋白。子宮灌注壓降低的妊娠大鼠，子宮和胎盤中MMP-2和MMP-9的水平降低，子宮動脈管壁增厚、管腔狹窄、膠原蛋白的過量沉積。MMPs與金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMP）1:1結(jié)合，而喪失酶活性。MMP-9的同型二聚體可以保持MMP-9的生物學(xué)活性，保護(hù)MMP-9不被快速降解，不與內(nèi)源性的TIMPs結(jié)合喪失生物學(xué)活性，增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，參與妊娠期間滋養(yǎng)細(xì)胞對螺旋動脈的浸潤和對組織的生理性重塑。表皮生長因子受體/蛋白激酶c（protein kinase C，PKC）通路可以促進(jìn)MMP-9同型二聚體形成，PKC的活性受胎盤缺血缺氧的影響，會導(dǎo)致MMP-9同型二聚體減少，降低滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力。動物研究表明，胎盤灌注壓不足的大鼠MMP-9同型二聚體減少，而MMP-9/TIMPs復(fù)合物增多[9]。MMP-2、MMP-9減少，抑制子宮動脈擴(kuò)張，增強(qiáng)血管收縮，加劇胎盤缺血[8]。胎盤缺血，可能通過釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α），導(dǎo)致MMP-1和MMP-7釋放增加，MMP-2、MMP-9與MMP-1、MMP-7的比值降低，I型膠原沉積[10-11]。MMP-1通過內(nèi)皮依賴性蛋白酶激活受體與內(nèi)皮素-1途徑引起血管收縮，增強(qiáng)血管對血管緊張素II的反應(yīng)性，促進(jìn)血管收縮，引起孕婦血壓增高。MMPs與TIMP失衡，細(xì)胞外基質(zhì)降解不充分，降低滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，螺旋動脈重鑄失敗，這些動脈易于發(fā)生動脈粥樣硬化性病變[12]。灌注不良的胎盤單元釋放出的自由基在胎盤細(xì)胞中引發(fā)氧化應(yīng)激。氧自由基與抗氧化劑之間的平衡被破壞，促進(jìn)全身性脂質(zhì)過氧化作用和母體血管功能障礙[13]，引起PE的一系列多樣化的癥狀。

MMPs的表達(dá)可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)?；糚E的妊娠婦女胎盤組織中miR-517-5p、miR-346 和 miR-582-3p的表達(dá)水平高于沒有高血壓的胎盤組織。miR-517-5p通過抑制細(xì)胞外信 號 調(diào) 節(jié) 激 酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）/MMP-2信號通路，抑制ERK1 / 2 磷酸化，從而抑制MMP-2的表達(dá)，引起MMP-2的表達(dá)水平降低[14]。miR-346和 miR-582-3p通過調(diào)節(jié)胎盤所特有的血管生成因子表達(dá)調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力。內(nèi)分泌腺衍生的血管內(nèi)皮生長因子（endocrine gland derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF） 可以誘導(dǎo)組織特異性細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和血管生成，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲能力。miR-346和miR-582-3p高表達(dá)，下調(diào)EG-VEGF，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，可能是由于減弱了MMP-2和MMP-9的活性和表達(dá)[15]。越來越多的研究證明，患PE的孕婦胎盤中激活蛋白1和核因子-κB的活化過度，上調(diào)胎盤中10號染色體（chromosome 10，PTEN，一種重要的腫瘤抑制因子）轉(zhuǎn)錄，PTEN的過度表達(dá)，抑制 MMP-2 的活性和表達(dá)，增加TIMP-2的表達(dá)，改變了MMP-2和TIMP-2之間的平衡[16]。層粘連蛋白（laminins，LNs）是重要ECM分子家族，主要存在于基底膜中，層粘連蛋白受體1（laminin receptor 1，LR1）是LN-111的非整合素型受體，LR1的含量與MMP-2和MMP-9 活性呈正相關(guān)，LR1減少，顯著抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲能力[17]。PE的氧化應(yīng)激狀態(tài)增加了組織因子途徑抑制劑 2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）的表達(dá)，TFPI-2在抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解中發(fā)揮著重要作用，TFPI-2過表達(dá)通過MAPK / ERK 級聯(lián)調(diào)節(jié)下調(diào)MMP2和MMP9的表達(dá)[18]。纖維蛋白-b可能通過p-ERK1 / 2信號通路發(fā)揮功能，纖維蛋白-b表達(dá)減少，下調(diào) MMP-2和MMP-9表達(dá)水平[19]。

除MMPs途徑外，還有多種途徑可直接調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移能力。螺旋動脈重鑄的依賴于IIA型激活素A受體基因（type IIA activin A receptor gene，ACVR2A）/激活素A信號傳導(dǎo)途徑。激活素A是一種轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β），在滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和胎盤形成中期重要作用，可以誘導(dǎo)EVTs的的遷移和侵襲[20]。ACVR2A編碼激活素A型II受體，ACVR2A表達(dá)下調(diào)損害子宮內(nèi)膜蛻膜化，未蛻膜化的細(xì)胞會釋放細(xì)胞因子引起絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)，過度的炎癥反應(yīng)可能會導(dǎo)致母體免疫與侵襲的滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生不適當(dāng)?shù)南嗷プ饔?，從而最終限制滋養(yǎng)層的入侵并損害螺旋小動脈的重塑[21]。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）促進(jìn)EVTs的侵襲和遷移能力。MIF特異性siRNA減少M(fèi)IF的表達(dá)和EVT的侵襲能力，減弱血管內(nèi)絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞替代血管內(nèi)皮的能力[22]。環(huán)狀RNAcirc HIPK3（cyclic ribonucleic acid HIPK3，CircHIPK3）的過表達(dá)顯著促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，而下調(diào)則明顯抑制了這些能力[23]。

滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和遷移能力減弱，滋養(yǎng)細(xì)胞淺層侵襲，子宮螺旋動脈未能從狹窄的肌性管道轉(zhuǎn)變?yōu)橛厍鷶U(kuò)張的子宮-胎盤血管，血管阻力增大，胎盤灌注壓大大低于正常妊娠胎盤，血管內(nèi)皮功能障礙，從而引起PE的一系列臨床癥狀。

3 子癇前期與宮內(nèi)死胎的相關(guān)性

我國宮內(nèi)死胎的定義為妊娠≥20周，胎兒在子宮內(nèi)死亡。通過目前所有能夠使用的系統(tǒng)統(tǒng)計，尚有14.3%～47.4%的胎兒死亡無法用明確原因解釋，PE被認(rèn)為是宮內(nèi)死胎的一個獨(dú)立危險因素。60%的宮內(nèi)死胎與胎盤有關(guān)，子宮螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化失敗，胎盤灌注低于正常，可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重后果（如胎兒急慢性胎兒宮內(nèi)窘迫、窒息、宮內(nèi)死胎等）。子宮螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化失敗率在宮內(nèi)死胎的病例中最高[12]。

患PE的孕婦血液高凝狀態(tài)和血管損傷狀態(tài)比普通妊娠期婦女更為嚴(yán)重[24]，電鏡下可見血管內(nèi)皮細(xì)胞失去正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)。凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）可作為反應(yīng)機(jī)體凝血功能是否正常的指標(biāo)?；糚E的孕婦血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB，也稱凝血因子I）增高，PT、APTT均降低，凝血系統(tǒng)亢進(jìn)，血液高凝狀態(tài)高于普通妊娠婦女，血栓形成風(fēng)險增加。患PE的孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和遷移能力減弱，絨毛發(fā)育不良，胎盤灌注不足，內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管內(nèi)血栓形成，這是PE最常見的病理改變。患PE的孕婦體內(nèi)過度合成凝血因子，血液高凝，血流流速緩慢，纖維膠原蛋白的沉積附著都會導(dǎo)致血栓的形成，可造成胎盤母體面大面積梗死，極易導(dǎo)致宮內(nèi)死胎的發(fā)生。

胎盤組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)母體血流灌注不足是宮內(nèi)死胎的常見原因[25]?；糚E的孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞淺層侵襲和子宮螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化失敗，子宮血流灌注不良，出現(xiàn)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡活躍，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞周期紊亂和合體化障礙，絨毛發(fā)育不良伴結(jié)構(gòu)性損傷，導(dǎo)致胎盤循環(huán)障礙，可發(fā)生胎死宮內(nèi)[12]。

全身小血管的痙攣和血管內(nèi)皮損傷是PE的基本病理生理變化。胎盤血管痙攣，灌注壓降低，引起母體全身性炎癥和氧化應(yīng)激[13]，導(dǎo)致絨毛細(xì)胞變性壞死，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，同時釋放出大量的胎盤因子及炎癥刺激因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，血管內(nèi)血栓形成，胎盤缺血缺氧，形成缺血缺氧-血管內(nèi)皮細(xì)胞受損-缺血缺氧的惡性循環(huán)。絨毛壞死釋放促凝物質(zhì)進(jìn)入絨毛間隙，激活凝血過程。內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮下膠原暴露，組織因子入血激活內(nèi)源性和外源性凝血途徑，大面積血栓形成導(dǎo)致血管管腔閉塞甚至胎盤梗死。正常妊娠時子宮蛻膜及淺1/3肌層的螺旋動脈全部重鑄，血管內(nèi)EVT取代血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，螺旋動脈迂曲擴(kuò)張，對血管活性活性物質(zhì)失去反應(yīng)。PE時，螺旋動脈殘存的血管平滑肌對釋放的血管活性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，血管收縮，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，加重血管內(nèi)皮的損傷。胎盤血管破裂、出血易由胎盤缺血性損傷導(dǎo)致，造成蛻膜板和胎盤母體面的分離，導(dǎo)致胎盤早剝，導(dǎo)致宮內(nèi)死胎。在妊娠期間，胎盤局部缺血誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞-17（helper T cells，TH17）細(xì)胞的表達(dá)，TH17細(xì)胞誘導(dǎo)激活循環(huán)和胎盤中自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒，引起宮內(nèi)死胎[26]。

從中國危重孕產(chǎn)婦監(jiān)測系統(tǒng)獲取的數(shù)據(jù)中顯示在單胎妊娠中，患PE的孕婦比血壓正常孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險高3倍[27]。PE導(dǎo)致宮內(nèi)死胎可能與滋養(yǎng)細(xì)胞淺層浸潤、螺旋動脈生理性重鑄失敗導(dǎo)致的母體血流灌注不良及血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。

4 研究進(jìn)展

關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制，目前許多學(xué)者支持“胎盤淺著床”理論，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力減弱和子宮螺旋動脈生理性轉(zhuǎn)化失敗是其最重要的特征。理論上增加滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力和改善胎盤子宮螺旋動脈的重鑄，可以減少PE的并發(fā)癥，降低宮內(nèi)死胎的發(fā)生率。在胎盤附近局部應(yīng)用胎盤生長因子，可以逆轉(zhuǎn)胎盤灌注不足，改善缺血缺氧，并且能逆轉(zhuǎn)可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1誘導(dǎo)的MMPs的變化，從而恢復(fù)MMPs的活性和重構(gòu)能力，維持胎兒的生長發(fā)育和延長妊娠期[11]。目前對PE的治療仍處于一個探索階段，改善血管重鑄和子宮胎盤重塑，可以作為逆轉(zhuǎn)妊娠期血壓升高的一種方法，可使不良妊娠結(jié)局發(fā)生的可能性明顯下降，從而降低宮內(nèi)死胎的發(fā)生率。