林麗娜, 叢慧芳

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)， 黑龍江 哈爾濱 150040 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科一科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是由于子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞與腺體在子宮被覆黏膜及子宮肌層以外部位種植生長(zhǎng)而導(dǎo)致的女性常見疾病[1]，可發(fā)生在腹膜表面、卵巢、直腸陰道隔、會(huì)陰以及手術(shù)疤痕等部位，臨床常以繼發(fā)性痛經(jīng)、進(jìn)行性加重為主要癥狀，病情發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可危害育齡期女性生育功能。目前，育齡婦女中EMs患病率高達(dá)10%～15%[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。另有研究發(fā)現(xiàn)，EMs還有可能使患者剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇和產(chǎn)前出血時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

目前，EMs發(fā)病機(jī)制還不完全明確，因此，充分了解EMs的發(fā)病機(jī)制對(duì)于正確的診斷和有效的治療至關(guān)重要。免疫細(xì)胞群在正常的月經(jīng)周期中發(fā)揮極其重要的作用，它們不僅可以為子宮黏膜表面提供免疫保護(hù)，還可以在胚胎著床和妊娠中發(fā)揮作用。最近對(duì)EMs女性的研究表明，其腹腔液中的幾種免疫成分發(fā)生了功能變化，例如T淋巴細(xì)胞、記憶細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及自然殺傷(naturalkiller，NK)細(xì)胞等，這些變化意味著異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的免疫監(jiān)視、識(shí)別和破壞減少，并可能促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜組織侵襲生長(zhǎng)，現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞參與EMs發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 免疫細(xì)胞與EMs發(fā)病機(jī)制

1.1T淋巴細(xì)胞:淋巴細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群體，正常的子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腹腔中存在一定數(shù)量的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞[3]。其中，關(guān)于輔助性T淋巴細(xì)胞亞群，輔助性T細(xì)胞1(helper T cells 1，Th1)和輔助性T細(xì)胞2(helper T cells 2，Th2)比例的平衡對(duì)于維持機(jī)體的免疫功能具有重要作用，患有EMs的女性，T淋巴細(xì)胞的濃度出現(xiàn)明顯變化，存在Th1/Th2漂移，并且其外周血及腹腔液中呈現(xiàn)Th1活性降低趨勢(shì)，而Th2分泌的炎癥因子水平則升高，使得機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位種植生長(zhǎng)[4]。Th1型細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫作用，主要分泌白介素-1(interleukin 1，IL-1)和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)，Th2型細(xì)胞參與體液免疫，主要產(chǎn)生抗炎癥性白介素-4(interleukin 1，IL-4)和白介素-10(interleukin 10，IL-10)，并誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞募集。Th2型細(xì)胞的抗炎產(chǎn)物會(huì)影響NK細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致EMs患者中的NK細(xì)胞毒性受損。盡管EMs患者的腹腔液中的T淋巴細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抗炎反應(yīng)，但輔助性T細(xì)胞17(helper T cells 17，Th17)也是高濃度存在的，由Th17淋巴細(xì)胞分泌的白介素-17(interleukin 17，IL-17)是一種強(qiáng)促炎癥介質(zhì)，在EMs病灶中表達(dá)，并可能通過(guò)誘導(dǎo)白介素-8(interleukin 8，IL-8)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase2，COX-2)和細(xì)胞增殖促進(jìn)疾病發(fā)展。

1.2B淋巴細(xì)胞:在EMs的發(fā)病機(jī)制中，B淋巴細(xì)胞可能通過(guò)分泌自身抗體促進(jìn)疾病的發(fā)生，與在位子宮內(nèi)膜相比，異位子宮內(nèi)膜中B淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞亞群B-1細(xì)胞濃度顯著增高。EMs是一種自身免疫性疾病，可表現(xiàn)出體液免疫和細(xì)胞免疫的變化，并與自身免疫性疾病存在許多共同特征，其中包括組織損傷、B細(xì)胞的多克隆激活、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的異常以及細(xì)胞凋亡等變化，這些變化會(huì)加重炎癥反應(yīng)和異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。異位的內(nèi)膜可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體、抗DNA抗體、抗磷脂抗體以及抗核抗體，這些抗體不利于異位內(nèi)膜的自我清除，反而會(huì)促進(jìn)EMs的發(fā)生，這些抗體也通常見于自身免疫性疾病之中。在患有EMs的不孕癥患者的卵泡液中也發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞濃度的增加，進(jìn)一步表明B細(xì)胞的改變可能是EMs影響患者生育能力的原因之一。此外，由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-10，以及活化的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、濾泡樹突細(xì)胞和血小板分泌的可溶性CD23可能會(huì)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗子宮內(nèi)膜抗體，增加不孕幾率。

1.3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞:調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells，Treg)可以調(diào)控一系列免疫反應(yīng)，包括：T細(xì)胞增殖和激活；巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)和NK細(xì)胞功能；肥大細(xì)胞脫顆粒；白細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的釋放。叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead-wingedhelixtranscriptionfacrorfamilymember，F(xiàn)OXP3)是天然存在的Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的主要控制基因，是迄今為止鑒定Treg細(xì)胞的最佳單一標(biāo)志物。雖然在月經(jīng)周期的不同階段子宮內(nèi)膜FOXP3+細(xì)胞數(shù)量存在很大差異，但是與未患EMs的女性相比，在分泌期觀察到FOXP3+細(xì)胞數(shù)量在EMs女性中顯著增加。發(fā)生EMs時(shí)，上調(diào)FOXP3表達(dá)可能會(huì)對(duì)新招募的免疫細(xì)胞群產(chǎn)生免疫抑制作用，降低巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并干擾DC成熟和肥大細(xì)胞活化，這些都是導(dǎo)致EMs發(fā)生的常見因素[5]。而EMs的經(jīng)典病理機(jī)制就是Treg細(xì)胞誘導(dǎo)的效應(yīng)可能會(huì)干擾免疫細(xì)胞與子宮內(nèi)膜靶細(xì)胞有效相互作用的能力，隨后，子宮內(nèi)膜組織碎片可能會(huì)逃避免疫監(jiān)視并植入異位部位。

1.4巨噬細(xì)胞:巨噬細(xì)胞(macrophages，Mφ)可以產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子，作為免疫系統(tǒng)的重要成員，巨噬細(xì)胞存在多種表型，既有消除病原體的強(qiáng)烈促炎反應(yīng)表型，又有保護(hù)和組織修復(fù)的抗炎反應(yīng)表型。按照不同功能分為M1(classical activation，M1)和M2( alternative activation，M2)兩個(gè)亞型，經(jīng)典的活化表型即M1型巨噬細(xì)胞，由干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α或脂多糖LPS激活。M1型巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，通過(guò)激活炎癥或免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞和清除病原體。相反，M2型巨噬細(xì)胞被IL-4、IL-10、IL-13或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活，激活后會(huì)分泌抗炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等修復(fù)因子，這些因子參與免疫抑制細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)、腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤進(jìn)展[6]。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者腹腔液巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加，巨噬細(xì)胞亞型以M2型為主，M2型巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，表明EMs患者巨噬細(xì)胞存在免疫耐受[7]。異常的子宮內(nèi)膜環(huán)境可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2極化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和侵襲。在EMs中巨噬細(xì)胞除了數(shù)量增加外，還可以被核因子kB(nuclear factor kappa-B，NF-kB)激活，并產(chǎn)生更高水平的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β，通過(guò)分泌這些因子，巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)有利于EMs發(fā)展的炎癥環(huán)境的建立[8]。巨噬細(xì)胞也被認(rèn)為是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的一個(gè)來(lái)源，它促進(jìn)了血管在EMs病灶中的生長(zhǎng)，加快EMs發(fā)展進(jìn)程[9]。

1.5肥大細(xì)胞:肥大細(xì)胞(mastcells，MC)具有殺死病原體、降解有毒內(nèi)源肽以及調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，可以分泌組胺、類胰蛋白酶和糜蛋白酶，它們通過(guò)促進(jìn)炎癥和組織重塑來(lái)促進(jìn)宿主防御機(jī)制。激活MC釋放介質(zhì)和細(xì)胞因子，通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞和T/B細(xì)胞的激活浸潤(rùn)來(lái)促進(jìn)炎癥[10]。MC在EMs的發(fā)病中起著重要作用，由于MC可以釋放IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等介質(zhì)，因此MC幾乎可以調(diào)節(jié)EMs患者腹腔液中所有免疫細(xì)胞的功能。研究表明，與正常對(duì)照組相比，異位子宮內(nèi)膜中的MC濃度更高，這可能是由于干細(xì)胞因子的濃度增加，而干細(xì)胞因子是負(fù)責(zé)募集和發(fā)育MC的主要介質(zhì)，并可以使成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和顆粒細(xì)胞產(chǎn)生[11]。研究發(fā)現(xiàn)，深度浸潤(rùn)型EMs(疼痛型)患者體內(nèi)病灶處靠近神經(jīng)結(jié)構(gòu)的MC濃度高于腹腔和卵巢EMs，一般在距神經(jīng)結(jié)構(gòu)小于25μm的位置MC更多[12]。學(xué)者推測(cè)可能是神經(jīng)生長(zhǎng)因子加劇了MC脫顆粒，進(jìn)而導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強(qiáng)[10]。此外，MC分泌的類胰蛋白酶可以通過(guò)刺激蛋白酶激活受體-2(Protease activates receptor-2，PAR-2)在EMs相關(guān)疼痛中發(fā)揮重要作用[12]。

1.6NK細(xì)胞:自然殺傷細(xì)胞是人體的第三大淋巴細(xì)胞群體，主要負(fù)責(zé)清除腫瘤或受感染的細(xì)胞，亦有研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞在抗原提呈、自身免疫、炎癥以及妊娠等方面發(fā)揮了重要作用[13]。有學(xué)者稱子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞在腹腔內(nèi)的存活和生長(zhǎng)也可能是由于它們被局部免疫細(xì)胞(如NK細(xì)胞)忽略識(shí)別和消除有關(guān)。事實(shí)上，已有證據(jù)表明EMs患者的外周和腹腔NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性是降低的[14]。EMs患者NK細(xì)胞毒性受損可由血小板來(lái)源的TGF-beta1介導(dǎo)NK細(xì)胞表面活化性受體D(natural killer cell group 2 member D，NKG2D)表達(dá)下調(diào)所致，NK細(xì)胞毒性減弱，子宮內(nèi)膜容易在腹腔中存活，從而導(dǎo)致EMs進(jìn)一步發(fā)展[15]。亦有研究提示IL-15可以通過(guò)抑制NK細(xì)胞的殺傷活性而促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。NK細(xì)胞可以被高表達(dá)的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配體激活。然而，NK細(xì)胞的表面標(biāo)記與正常對(duì)照中的NK細(xì)胞不同。研究發(fā)現(xiàn)，殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer-cellimmunoglobulin-likereceptors，KIR)在EMs患者的外周血NK細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)[14]。而KIR是NK細(xì)胞表達(dá)的膜糖蛋白家族一類重要的NK受體，可以識(shí)別HLA。此外，已證明EMs會(huì)干擾NK細(xì)胞自然分化的過(guò)程，在腹膜NK細(xì)胞中，細(xì)胞毒性受體(如NKp46或CD107a)的表達(dá)降低，抑制性受體(如NKB1、CD94/NKG2A和EB6)的濃度增加，從而推測(cè)CD94/NKG2A介導(dǎo)了子宮內(nèi)膜病變對(duì)NK細(xì)胞殺傷的抵抗[16]。在EMs中，高濃度的可溶性NKG2D配體會(huì)干擾NKG2D的功能并可能損害NK細(xì)胞功能，使逆流入腹腔的異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞不被NK細(xì)胞清除而發(fā)生逃逸，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附和增殖[15]。

1.7樹突狀細(xì)胞:樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞，其獲取和處理抗原呈遞T細(xì)胞的能力比巨噬細(xì)胞更強(qiáng)，它能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原，未成熟DC具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟DC能有效激活初始T細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)[17]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)向EMs模型小鼠腹腔注射樹突狀細(xì)胞，可以促進(jìn)疾病的發(fā)展，表明DC可以通過(guò)增強(qiáng)血管生成作用加快EMs的進(jìn)程。隨后，Pencovich等學(xué)者采用EMs模型小鼠，給予白喉毒素消耗DC，研究顯示DC減少導(dǎo)致小鼠體內(nèi)EMs病變逐漸消失，說(shuō)明DC與EMs的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[18]。

1.8中性粒細(xì)胞:中性粒細(xì)胞在炎癥性疾病中至關(guān)重要，無(wú)論急性、慢性、自身免疫性、感染性以及非感染性疾病，均有中性粒細(xì)胞的參與，其在EMs的發(fā)病中也發(fā)揮了作用，中性粒細(xì)胞可分泌生化因子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲以及血管生成。我們較為熟悉的是中性粒細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如VEGF、IL-8等，促進(jìn)疾病的發(fā)展。在卵巢EMs中的中性粒細(xì)胞表達(dá)IL-17A，而IL-17A可以刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，增加趨化因子配體1的分泌，從而募集到更多的中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)EMs保持炎癥狀態(tài)[19]。而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被提出可以作為疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)潛在指標(biāo)，NLR與EMs的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

2 結(jié) 論

盡管EMs的發(fā)病率很高，但人們對(duì)它的發(fā)病機(jī)制依舊無(wú)法十分明確，而免疫系統(tǒng)在EMs中的作用，也是說(shuō)法眾多。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分泌有助于子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，在子宮內(nèi)膜異位癥腹腔中巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞清除腹腔內(nèi)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的能力有限，T細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌異常和炎癥，導(dǎo)致EMs的發(fā)展。由于EMs嚴(yán)重影響了女性的健康及日常生活，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的研究，以加深對(duì)EMs病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，為開發(fā)用于診斷和預(yù)后的新型生物標(biāo)志物，以及治療相關(guān)的不孕不育和盆腔疼痛的新治療方法奠定基礎(chǔ)。