林麗娜, 叢慧芳

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學， 黑龍江 哈爾濱 150040 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院婦科一科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是由于子宮內膜基質細胞與腺體在子宮被覆黏膜及子宮肌層以外部位種植生長而導致的女性常見疾病[1]，可發(fā)生在腹膜表面、卵巢、直腸陰道隔、會陰以及手術疤痕等部位，臨床常以繼發(fā)性痛經、進行性加重為主要癥狀，病情發(fā)展嚴重時可危害育齡期女性生育功能。目前，育齡婦女中EMs患病率高達10%～15%[2]，嚴重影響患者生活質量。另有研究發(fā)現，EMs還有可能使患者剖宮產、早產、先兆子癇和產前出血時產生嚴重并發(fā)癥的風險增加。

目前，EMs發(fā)病機制還不完全明確，因此，充分了解EMs的發(fā)病機制對于正確的診斷和有效的治療至關重要。免疫細胞群在正常的月經周期中發(fā)揮極其重要的作用，它們不僅可以為子宮黏膜表面提供免疫保護，還可以在胚胎著床和妊娠中發(fā)揮作用。最近對EMs女性的研究表明，其腹腔液中的幾種免疫成分發(fā)生了功能變化，例如T淋巴細胞、記憶細胞、調節(jié)性T細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞以及自然殺傷(naturalkiller，NK)細胞等，這些變化意味著異位子宮內膜細胞的免疫監(jiān)視、識別和破壞減少，并可能促進異位子宮內膜組織侵襲生長，現對免疫細胞參與EMs發(fā)病機制的相關研究進行綜述。

1 免疫細胞與EMs發(fā)病機制

1.1T淋巴細胞:淋巴細胞是構成機體免疫系統的主要細胞群體，正常的子宮內膜間質和腹腔中存在一定數量的T淋巴細胞及巨噬細胞[3]。其中，關于輔助性T淋巴細胞亞群，輔助性T細胞1(helper T cells 1，Th1)和輔助性T細胞2(helper T cells 2，Th2)比例的平衡對于維持機體的免疫功能具有重要作用，患有EMs的女性，T淋巴細胞的濃度出現明顯變化，存在Th1/Th2漂移，并且其外周血及腹腔液中呈現Th1活性降低趨勢，而Th2分泌的炎癥因子水平則升高，使得機體處于免疫抑制狀態(tài)，從而促進子宮內膜細胞異位種植生長[4]。Th1型細胞介導細胞免疫作用，主要分泌白介素-1(interleukin 1，IL-1)和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)，Th2型細胞參與體液免疫，主要產生抗炎癥性白介素-4(interleukin 1，IL-4)和白介素-10(interleukin 10，IL-10)，并誘導嗜酸性粒細胞募集。Th2型細胞的抗炎產物會影響NK細胞的正常功能，導致EMs患者中的NK細胞毒性受損。盡管EMs患者的腹腔液中的T淋巴細胞具有強烈的抗炎反應，但輔助性T細胞17(helper T cells 17，Th17)也是高濃度存在的，由Th17淋巴細胞分泌的白介素-17(interleukin 17，IL-17)是一種強促炎癥介質，在EMs病灶中表達，并可能通過誘導白介素-8(interleukin 8，IL-8)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase2，COX-2)和細胞增殖促進疾病發(fā)展。

1.2B淋巴細胞:在EMs的發(fā)病機制中，B淋巴細胞可能通過分泌自身抗體促進疾病的發(fā)生，與在位子宮內膜相比，異位子宮內膜中B淋巴細胞及B淋巴細胞亞群B-1細胞濃度顯著增高。EMs是一種自身免疫性疾病，可表現出體液免疫和細胞免疫的變化，并與自身免疫性疾病存在許多共同特征，其中包括組織損傷、B細胞的多克隆激活、B淋巴細胞和T淋巴細胞的異常以及細胞凋亡等變化，這些變化會加重炎癥反應和異位內膜細胞的增殖。異位的內膜可誘導B淋巴細胞產生自身抗體、抗DNA抗體、抗磷脂抗體以及抗核抗體，這些抗體不利于異位內膜的自我清除，反而會促進EMs的發(fā)生，這些抗體也通常見于自身免疫性疾病之中。在患有EMs的不孕癥患者的卵泡液中也發(fā)現了B細胞濃度的增加，進一步表明B細胞的改變可能是EMs影響患者生育能力的原因之一。此外，由Th2細胞產生的IL-4和IL-10，以及活化的巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、濾泡樹突細胞和血小板分泌的可溶性CD23可能會刺激B細胞產生抗子宮內膜抗體，增加不孕幾率。

1.3調節(jié)性T細胞:調節(jié)性T細胞(regulatory cells，Treg)可以調控一系列免疫反應，包括：T細胞增殖和激活；巨噬細胞、B細胞、樹突細胞(dendritic cell，DC)和NK細胞功能；肥大細胞脫顆粒；白細胞增殖和細胞因子的釋放。叉頭狀轉錄因子3(forkhead-wingedhelixtranscriptionfacrorfamilymember，FOXP3)是天然存在的Treg細胞發(fā)育和功能的主要控制基因，是迄今為止鑒定Treg細胞的最佳單一標志物。雖然在月經周期的不同階段子宮內膜FOXP3+細胞數量存在很大差異，但是與未患EMs的女性相比，在分泌期觀察到FOXP3+細胞數量在EMs女性中顯著增加。發(fā)生EMs時，上調FOXP3表達可能會對新招募的免疫細胞群產生免疫抑制作用，降低巨噬細胞的吞噬能力，并干擾DC成熟和肥大細胞活化，這些都是導致EMs發(fā)生的常見因素[5]。而EMs的經典病理機制就是Treg細胞誘導的效應可能會干擾免疫細胞與子宮內膜靶細胞有效相互作用的能力，隨后，子宮內膜組織碎片可能會逃避免疫監(jiān)視并植入異位部位。

1.4巨噬細胞:巨噬細胞(macrophages，Mφ)可以產生促炎和抗炎細胞因子，作為免疫系統的重要成員，巨噬細胞存在多種表型，既有消除病原體的強烈促炎反應表型，又有保護和組織修復的抗炎反應表型。按照不同功能分為M1(classical activation，M1)和M2( alternative activation，M2)兩個亞型，經典的活化表型即M1型巨噬細胞，由干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α或脂多糖LPS激活。M1型巨噬細胞可以產生促炎細胞因子和趨化因子，通過激活炎癥或免疫反應殺傷腫瘤細胞和清除病原體。相反，M2型巨噬細胞被IL-4、IL-10、IL-13或轉化生長因子-β激活，激活后會分泌抗炎細胞因子、生長因子等修復因子，這些因子參與免疫抑制細胞，促進組織修復、腫瘤血管生成、腫瘤生長和腫瘤進展[6]。研究發(fā)現，EMs患者腹腔液巨噬細胞數量顯著增加，巨噬細胞亞型以M2型為主，M2型巨噬細胞吞噬能力下降，表明EMs患者巨噬細胞存在免疫耐受[7]。異常的子宮內膜環(huán)境可以誘導巨噬細胞的M2極化，導致子宮內膜基質細胞的發(fā)育和侵襲。在EMs中巨噬細胞除了數量增加外，還可以被核因子kB(nuclear factor kappa-B，NF-kB)激活，并產生更高水平的促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β，通過分泌這些因子，巨噬細胞可以促進有利于EMs發(fā)展的炎癥環(huán)境的建立[8]。巨噬細胞也被認為是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的一個來源，它促進了血管在EMs病灶中的生長，加快EMs發(fā)展進程[9]。

1.5肥大細胞:肥大細胞(mastcells，MC)具有殺死病原體、降解有毒內源肽以及調節(jié)成纖維細胞和血管內皮細胞功能等作用，可以分泌組胺、類胰蛋白酶和糜蛋白酶，它們通過促進炎癥和組織重塑來促進宿主防御機制。激活MC釋放介質和細胞因子，通過促進巨噬細胞、粒細胞、樹突細胞和T/B細胞的激活浸潤來促進炎癥[10]。MC在EMs的發(fā)病中起著重要作用，由于MC可以釋放IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等介質，因此MC幾乎可以調節(jié)EMs患者腹腔液中所有免疫細胞的功能。研究表明，與正常對照組相比，異位子宮內膜中的MC濃度更高，這可能是由于干細胞因子的濃度增加，而干細胞因子是負責募集和發(fā)育MC的主要介質，并可以使成纖維細胞、血管內皮細胞和顆粒細胞產生[11]。研究發(fā)現，深度浸潤型EMs(疼痛型)患者體內病灶處靠近神經結構的MC濃度高于腹腔和卵巢EMs，一般在距神經結構小于25μm的位置MC更多[12]。學者推測可能是神經生長因子加劇了MC脫顆粒，進而導致免疫反應增強[10]。此外，MC分泌的類胰蛋白酶可以通過刺激蛋白酶激活受體-2(Protease activates receptor-2，PAR-2)在EMs相關疼痛中發(fā)揮重要作用[12]。

1.6NK細胞:自然殺傷細胞是人體的第三大淋巴細胞群體，主要負責清除腫瘤或受感染的細胞，亦有研究發(fā)現NK細胞在抗原提呈、自身免疫、炎癥以及妊娠等方面發(fā)揮了重要作用[13]。有學者稱子宮內膜異位細胞在腹腔內的存活和生長也可能是由于它們被局部免疫細胞(如NK細胞)忽略識別和消除有關。事實上，已有證據表明EMs患者的外周和腹腔NK細胞的細胞毒性是降低的[14]。EMs患者NK細胞毒性受損可由血小板來源的TGF-beta1介導NK細胞表面活化性受體D(natural killer cell group 2 member D，NKG2D)表達下調所致，NK細胞毒性減弱，子宮內膜容易在腹腔中存活，從而導致EMs進一步發(fā)展[15]。亦有研究提示IL-15可以通過抑制NK細胞的殺傷活性而促進子宮內膜間質細胞的生長和侵襲。NK細胞可以被高表達的人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配體激活。然而，NK細胞的表面標記與正常對照中的NK細胞不同。研究發(fā)現，殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer-cellimmunoglobulin-likereceptors，KIR)在EMs患者的外周血NK細胞上過度表達[14]。而KIR是NK細胞表達的膜糖蛋白家族一類重要的NK受體，可以識別HLA。此外，已證明EMs會干擾NK細胞自然分化的過程，在腹膜NK細胞中，細胞毒性受體(如NKp46或CD107a)的表達降低，抑制性受體(如NKB1、CD94/NKG2A和EB6)的濃度增加，從而推測CD94/NKG2A介導了子宮內膜病變對NK細胞殺傷的抵抗[16]。在EMs中，高濃度的可溶性NKG2D配體會干擾NKG2D的功能并可能損害NK細胞功能，使逆流入腹腔的異位子宮內膜細胞不被NK細胞清除而發(fā)生逃逸，導致子宮內膜細胞的黏附和增殖[15]。

1.7樹突狀細胞:樹突狀細胞(dendritic cells,DC)是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞，其獲取和處理抗原呈遞T細胞的能力比巨噬細胞更強，它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟DC具有較強的遷移能力，成熟DC能有效激活初始T細胞，處于啟動、調控、并維持免疫應答的中心環(huán)節(jié)[17]。國外研究發(fā)現向EMs模型小鼠腹腔注射樹突狀細胞，可以促進疾病的發(fā)展，表明DC可以通過增強血管生成作用加快EMs的進程。隨后，Pencovich等學者采用EMs模型小鼠，給予白喉毒素消耗DC，研究顯示DC減少導致小鼠體內EMs病變逐漸消失，說明DC與EMs的發(fā)生發(fā)展關系密切[18]。

1.8中性粒細胞:中性粒細胞在炎癥性疾病中至關重要，無論急性、慢性、自身免疫性、感染性以及非感染性疾病，均有中性粒細胞的參與，其在EMs的發(fā)病中也發(fā)揮了作用，中性粒細胞可分泌生化因子，促進子宮內膜異位細胞的生長、侵襲以及血管生成。我們較為熟悉的是中性粒細胞可以通過產生促炎細胞因子，如VEGF、IL-8等，促進疾病的發(fā)展。在卵巢EMs中的中性粒細胞表達IL-17A，而IL-17A可以刺激子宮內膜間質細胞，增加趨化因子配體1的分泌，從而募集到更多的中性粒細胞，誘導EMs保持炎癥狀態(tài)[19]。而中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被提出可以作為疾病嚴重程度的一個潛在指標，NLR與EMs的嚴重程度呈正相關。

2 結 論

盡管EMs的發(fā)病率很高，但人們對它的發(fā)病機制依舊無法十分明確，而免疫系統在EMs中的作用，也是說法眾多。中性粒細胞和巨噬細胞的分泌有助于子宮內膜異位細胞的生長和侵襲，在子宮內膜異位癥腹腔中巨噬細胞和NK細胞清除腹腔內子宮內膜細胞的能力有限，T細胞亞群失衡導致細胞因子分泌異常和炎癥，導致EMs的發(fā)展。由于EMs嚴重影響了女性的健康及日常生活，我們仍然需要進一步的研究，以加深對EMs病理生理學的認識，為開發(fā)用于診斷和預后的新型生物標志物，以及治療相關的不孕不育和盆腔疼痛的新治療方法奠定基礎。