王文炎 黃裳 李勇 阮崇潔 熊源胤 王進軍

基金項目： 國家中醫(yī)藥管理局名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設項目(國中醫(yī)藥人教發(fā)[2016]42號)；武漢市衛(wèi)生健康科研基金資助項目(WZ20C11)

作者單位： 430014 武漢市中醫(yī)醫(yī)院針灸科(王文炎、黃裳、李勇、阮崇潔、熊源胤、王進軍)

作者簡介： 王文炎(1984- )，博士，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)藥防治風濕病的研究。E-mail：282810054@qq.com

通信作者： 王進軍(1975- )，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)藥防治風濕病的研究。E-mail：wjj2003210@163.com

“有故無殞，亦無殞”出自《素問·六元正紀大論篇》：“婦人重身，毒之何如？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也。帝曰：愿聞其故何謂也？……衰其大半而止，過者死?！薄吨嗅t(yī)名詞術語精華辭典》將其解釋為：“系一種用藥法則……指臨床用藥時，雖藥性峻猛，只要有相應病證，藥證相符，就不會出現(xiàn)危險。”[1]“有故無殞，亦無殞”的核心思想是藥證相符——“有是證用是藥”，理論實質是“以毒攻毒”的治療原則及其所衍生出具體化的治療方法和手段[2]?！坝泄薀o殞，亦無殞”充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的特點，目前主要用于婦科疾病、腫瘤的臨床用藥指導和臨床藥物毒性評價[3]。

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種多種免疫細胞參與，以慢性對稱性、侵蝕性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫疾病，病情頑纏，遷延不愈[4-5]。本病病因病機復雜，“伏毒學說”[6]和“雙毒學說”[7-8]認為，毒邪是RA的重要病因，是其發(fā)生、發(fā)展及轉歸的重要影響因素[9]，而以毒攻毒法是防治RA的主要方法，并貫穿于始終。因此，“有故無殞，亦無殞”思想應用于防治RA具有重要的臨床意義和指導價值。

1 有“故”，故“無殞”——大膽、盡早以毒攻之，阻止病情進展

RA的病程長，反復發(fā)作，活動期與緩解期交替出現(xiàn)?；顒悠诓∏閲乐兀M展快速，若不及時控制病情，則出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，尤其骨關節(jié)的侵蝕和破壞，關節(jié)功能喪失，致殘率高。慢性期病情頑固、纏綿難愈。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的發(fā)展，人們對RA認識的深入，越來越強調早期診斷、早期干預。RA確診后應盡快使用改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)，可加用生物制劑或激素快速控制病情，阻止病情的進展，使疾病緩解或處于低活動度[10]。這些藥物均會對人體造成不同程度的傷害，屬于毒性藥物的范疇。即使毒性藥物，大多數(shù)RA患者長期使用后并無出現(xiàn)嚴重的不良反應，往往獲益更多，這正是“有故無殞，亦無殞”核心思想——有是故用是藥的具體運用。

中醫(yī)認為毒邪是RA發(fā)病的先決條件，毒力強弱決定其發(fā)展、轉歸及預后。在“有故無殞，亦無殞”思想的指導下，一旦RA診斷明確，辨證準確，應大膽、盡早運用具有攻毒或解毒作用的藥物或毒性藥物進行治療，以防止毒邪對人體的破壞，阻止或逆轉RA的進展，不應畏懼藥物的毒副作用，錯失遏制毒邪蔓延的勢頭，造成對人體不可逆轉的損害。

2 堅持以毒攻毒的治療原則，分期分“故”論治

無論是RA活動期還是緩解期，毒邪一直存在。RA的伏毒學說認為，伏毒作為RA的病理產物及致病因素，是RA發(fā)生發(fā)展、遷延不愈的一個重要因素。避免誘發(fā)因素，控制伏毒外發(fā)，可提高臨床療效，并將扶正袪毒法做為防治RA的基本原則，貫穿始終[6]。從目前現(xiàn)代醫(yī)學的治療和研究現(xiàn)狀來看，RA仍是一種不可治愈的慢性疾病，需要長期使用DMARDs控制病情。這正是“有故無殞，亦無殞”理論實質——以毒攻毒治療原則的運用。根據(jù)不同時期RA毒邪來源、性質的不同，實行分期分“故”治之。

2.1 活動期權衡伏毒、外毒多寡論治

從病因角度來看，RA活動期之“故”包括伏毒、外毒及兩者兼存三種。不同類型毒邪的來源、性質及其病機、治療方法亦不同。根據(jù)RA活動期“故”的不同，分而治之。

2.1.1 內生伏毒 伏毒來源于體內的痰濁、瘀血、濕熱蘊集膠結而成，毒性暴戾險惡，毒力強盛，病性為邪實，病情較重，病勢兇險，不僅損害形體臟腑，而且耗傷正氣。這相當于現(xiàn)代醫(yī)學RA活動期的免疫失調所致的病理表現(xiàn)，即免疫細胞過度增殖、活化，產生一系列的細胞因子、抗體、免疫復合物，形成關節(jié)滑膜炎、血管翳，侵蝕關節(jié)軟骨及骨組織，造成不可逆的骨關節(jié)破壞。臨床表現(xiàn)為多關節(jié)的腫脹疼痛，關節(jié)功能障礙，常伴有肺、眼、血管、皮膚等關節(jié)外損害，以及發(fā)熱、貧血、白細胞減少、乏力等全身癥狀。濕、熱、瘀之毒是活動期類風濕關節(jié)炎的核心病機，分別與脂質代謝、微生物，炎癥，血流變學等指標密切相關[11]。

治療方面，針對伏毒及其蔓延所導致的病理損害，運用以毒攻毒的治療原則，大膽使用毒性藥物治療，非一般解毒藥物所能奏效。非雷公藤、馬錢子、昆明山海棠、蜂房等毒性藥物不能遏制毒邪，同時應強調辨證論治，配伍非毒性或毒性較小且具有解毒作用的中藥，如熱毒甚者，加石膏、知母、蚤休、土大黃、黃柏、白花蛇舌草等以清解熱毒；濕毒甚者，加土茯苓、萆薢、澤瀉等以利解濕毒；痰毒甚者，加土貝母、白芥子、蘇子等以化解痰毒；瘀毒甚者，加土牛膝、三棱、莪術、蜈蚣、全蝎等以化瘀毒、通經(jīng)絡；寒毒甚者，加烏頭、桂枝等以溫散寒毒?，F(xiàn)代醫(yī)學強調RA活動期在盡早使用DMARDs藥物的基礎上，使用生物制劑或糖皮質激素快速減輕或消除炎癥反應，控制病情，以防止病情進展，減輕不可逆的損害?！扒褰夥痉ā笨捎行а泳廟A患者停用生物制劑后病情復發(fā)，降低復發(fā)率[12]。解毒涼血化瘀法能夠緩解活動期熱毒痹阻型RA患者的臨床癥狀，改善患者關節(jié)生理功能和降低實驗室指標，遠期療效顯著，且安全性良好[13]。以筆者愚見，臨床實踐過程中宜中西醫(yī)結合，采取最適合患者的方案治療以快速遏制毒邪蔓延，減輕不可逆的臟腑形體損害，保存正氣。

2.1.2 外感邪毒 外毒來源于外界環(huán)境中直接感受的邪毒，包括中醫(yī)學的六淫邪氣和現(xiàn)代醫(yī)學的物理、化學、生物、環(huán)境等因素。伏毒本已控制或基本控制，但由于長期使用DMARDs藥物或邪盛傷正，導致正氣虧虛，則外毒侵襲誘發(fā)伏毒而形成以外毒為主的毒邪。相對于伏毒而言，外感邪毒的毒力較輕，病性邪實為主，兼以正虛。這相當于現(xiàn)代醫(yī)學中RA患者體內的免疫失調得到基本控制，無或低度的炎性反應的基礎上，感染(病毒或細菌)誘發(fā)低度的異常免疫活動，再次出現(xiàn)低度的滑膜炎癥，伴或不伴其他系統(tǒng)炎癥反應。臨床表現(xiàn)為關節(jié)輕中度腫脹疼痛，活動受限，伴或不伴發(fā)熱惡寒、乏力、肌肉酸痛、咽痛咽癢、咳嗽咳痰、尿頻尿急、腹瀉等臨床癥狀。

治療方面，維持原有的治療方案控制伏毒，針對外感之毒辨證選用不具毒性的解毒藥物治療，兼顧扶正。如外感風、寒、熱毒導致上呼吸道感染者，選用銀翹散加減以疏風散寒、清熱解毒；外感之毒入肺出現(xiàn)咳嗽咳痰、呼吸困難者，可選用清金化痰湯加土貝母、土大黃、土茯苓等以清熱解毒、化痰止咳；外感之毒入膀胱出現(xiàn)尿頻尿急尿痛者，可選用八正散加土茯苓、土牛膝、土大黃、金銀花等以清熱解毒、利尿通淋；外感之毒入胃腸出現(xiàn)腹瀉者，葛根芩連湯加土茯苓、土大黃等以清熱解毒、滲濕止瀉?，F(xiàn)代醫(yī)學對此種活動期RA的治療方案為維持原有的抗風濕治療方案，常使用抗生素治療。以筆者愚見，這種活動期RA的治療，在原有抗風濕方案的基礎上，采取中醫(yī)辨證施治可獲得較好的療效。

2.1.3 伏毒、外毒兼存 伏毒、外毒兩者兼存者，其毒來源于未控制好的伏毒和外感之毒。毒性、毒力介于以上二者之間，病性多為正虛邪實，病情病勢與伏毒與外毒之比成正比。比值越大，病情病勢越重，比值越小，病情病勢越輕。臨床上多由于伏毒控制不佳，加上外感邪毒，二者相互影響，級聯(lián)放大異常的免疫反應。治療上，權衡伏毒與外毒的多少，內外雙解，立清解邪毒之法[14]，選用毒性藥物和辨證選用非毒性解毒藥物治療。對于此種活動期RA，現(xiàn)代醫(yī)學調整抗風濕方案和使用抗生素聯(lián)合治療。

2.2 緩解期控制伏毒，兼防外感之毒

陳廣峰等認為伏毒是RA緩解期的重要致病因素，其隱伏、纏綿、暗耗、雜合、多變等特點與RA緩解期慢性、進行性、侵襲性、易復發(fā)性、致殘性的病理特點相吻合，運用伏毒理論指導RA緩解期的治療，以扶正為本，從補氣化毒、清解伏毒、調養(yǎng)結合等三個方面進行治療[15]。

內生伏毒以解毒、祛伏、補虛為法，選用黃芪桂枝五物湯加蜂房、忍冬藤、炒白術、土茯苓、土牛膝、土貝母、萆薢等藥物祛除伏毒，兼以補虛，祛邪而不留寇、補虛而不戀邪[7]。黃芪桂枝五物湯單用或聯(lián)合應用治療RA，其作用機制可能涉及抑制血清炎癥細胞因子表達，抑制滑膜脂質過氧化和促進細胞凋亡等[16]。通過網(wǎng)絡藥理學法分析，黃芪桂枝五物湯通過多成分、多靶點及多途徑的方式治療RA，涉及對脂多糖、細菌來源分子、脂筏的反應，膜微區(qū)、核受體及類固醇激素受體活性，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、晚期糖基化終產物及其受體、腫瘤壞死因子及白細胞介素-17的信號通路等[17]。

雖然處于緩解期，毒邪仍然伏藏于內，仍需要使用毒性藥物控制伏毒，防止伏毒內發(fā)。同時，由于活動期毒邪亢盛耗傷，或長期使用毒性藥物損傷臟腑功能，導致正氣虧虛，治療應以扶正解毒，一方面既要控制伏毒以防內發(fā)，另一方面提高機體免疫功能，防止外感之毒侵襲誘發(fā)。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃虧虛則百病由生，故緩解期的治療尤應顧護脾胃，常配以黃芪、山藥、薏苡仁、麥芽、谷芽、生姜、大棗等藥物扶正補虛、顧護脾胃。現(xiàn)代醫(yī)學認為RA緩解期患者體內異常免疫活動引起的炎性反應較輕，疾病活動度較低，且無感染因素，只需根據(jù)患者體質、年齡、病情活動度等因素，綜合制定抗風濕方案控制病情，兼以預防感染因素。筆者愚見，RA緩解期若無明顯氣血、陰陽失調、臟腑功能失調等，采用治防結合的方式治療，以雷公藤制劑或DMARDs等毒性藥物控制伏毒，以飲食、起居、情志、攝生等方面的調攝增強體質，預防外感之毒。

3 “衰其大半而止”——把握量—效—毒之度

毒邪是RA之“故”，以毒攻毒的治療原則貫穿防治RA始終。毒性藥物用之得當則病受之，不當則體受之，造成身體的損害。故RA的臨床實踐使用毒性藥物時，應遵循“有故無殞”的度——“衰其大半而止”，即準確把握其中藥量—效—毒的關系，做到藥到即止，勿過量或長時間使用，否則病邪去而傷及身體?！冻绦榆庒t(yī)案》曰：“用之當不當，不必問其毒不毒。茍用之不當，即無毒亦轉為大毒，用之得當，即有毒亦化為無毒?！盵18]現(xiàn)代動物實驗研究顯示，熟大黃對正常動物具有一定的肝毒性，但對于肝損傷動物具有治療作用[19]；何首烏肝毒性與不同證候存在一定關聯(lián)性，對證使用較為安全，而不對證會導致肝損傷的風險增高[20]；低劑量雷公藤提取物在模型大鼠上可改善腎功能，減輕腎臟病理改變，起到腎保護作用，但高劑量則加重大鼠腎損傷[21]。

4 小結

“有故無殞，亦無殞”的核心思想是藥證相符——“有是證用是藥”，理論實質是“以毒攻毒”的治療原則，使用之度是“衰其大半而止”。根據(jù)RA的臨床特點，“有故無殞，亦無殞”思想應用于防治RA具有重要的臨床意義和指導價值。臨床實踐中，一旦確診，大膽、盡早運用具有解毒作用的藥物或毒性藥物治療，阻止病情進展，堅持以毒攻毒的治療原則，分期分“故”治之，同時還應把握毒性藥物的量—效—毒之度。