楊榮 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和缺乏運(yùn)動引起的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病，隨著肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病(T2DM)的流行，NAFLD現(xiàn)已成為全球慢性肝臟疾病最為常見的病因。亞洲NAFLD患病率在全球處于中上水平，NAFLD累及亞洲1/3以上的成年人口[1]。與北美和西歐患者相比，亞洲NAFLD患者病程短、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進(jìn)展期肝纖維化在NAFLD中的比例均可能偏低，合并慢性HBV感染的比例較高。HBV至今仍是亞洲原發(fā)性肝癌高發(fā)的主要原因，75%～85%的原發(fā)性肝癌病例是肝細(xì)胞肝癌(HCC)，NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生率在亞洲地區(qū)同樣呈上升趨勢[2]。為此，本文綜述亞洲成人NAFLD相關(guān)HCC的流行趨勢、危險因素及其篩查和防治對策。

一、NAFLD和HCC的流行現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌是全球第六大惡性腫瘤、第三大最常見惡性腫瘤死亡原因，東亞和東南亞是全球原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū)，高達(dá)73%的原發(fā)性肝癌死亡病例發(fā)生在亞洲。在亞洲，HCC的主要危險因素仍然是慢性病毒性肝炎，特別是HBV感染。然而，隨著時間的推移，慢性HBV和丙型肝炎病毒(HCV)感染的流行率逐漸下降，HBV和HCV感染的發(fā)病率下降則更為顯著，由此導(dǎo)致的HCC發(fā)病率和死亡率在中國、韓國、日本等國家亦呈下降趨勢。然而，亞洲仍是慢性肝臟疾病的高發(fā)地區(qū)，主要是因為NAFLD在亞洲的患病率增長迅速且不斷攀高，從2000年初的25%上升至近年來的34%。隨著亞洲肥胖和糖尿病的大流行，預(yù)計2030年NAFLD病例總數(shù)將較2016年增加30%。由于城市化和現(xiàn)代化進(jìn)程，中國NAFLD發(fā)病人數(shù)增加最快，而韓國和日本由于人口減少其NAFLD的增長最慢[3]。

雖然大多數(shù)患者的NAFLD處于單純性脂肪肝的早期階段，但確有10%～30%的NAFLD患者為NASH，有研究預(yù)測2030年中國和日本NASH患病率將分別較2016年增長48%和14%[3]。除非早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，否則NASH可通過肝纖維化進(jìn)展至肝硬化和HCC。約38%～50%的NAFLD相關(guān)HCC患者并未經(jīng)歷肝硬化過程。NASH和肝硬化并非肥胖、T2DM患者發(fā)生NAFLD相關(guān)HCC的必備條件。

近20年來，亞洲HCC的病因正由病毒因素(慢性HBV和HCV感染)向非病毒因素轉(zhuǎn)變，后者主要是酒精性肝病和NAFLD。在日本，非病毒因素所致HCC比例從1991年的10.0%上升至2015年的32.5%；在韓國，NAFLD相關(guān)HCC的比例從2001～2005年的3.8%上升至2006～2010年的12.2%[4]。有數(shù)據(jù)模型預(yù)測，從2016年到2030年，中國大陸、臺灣、香港HCC病例將分別增加82%、85%和65%，日本、新加坡和韓國HCC病例將分別增加44%、80%和80%，為此，NAFLD有可能成為2030年亞洲HCC的首要病因[3]。此外，由于亞洲許多地區(qū)慢性HBV感染和乙型肝炎患者同樣面臨肥胖、代謝綜合征和糖尿病的流行，現(xiàn)癥或既往感染HBV個體發(fā)生NAFLD越來越常見，而合并HBV感染的NAFLD患者更易發(fā)生肝硬化和HCC。

二、NAFLD相關(guān)HCC的危險因素

高齡、男性、飲酒、進(jìn)展期肝纖維化特別是肝硬化是NAFLD患者發(fā)生HCC的重要危險因素。不良生活方式、遺傳易感與表觀遺傳改變、代謝危險因素及腸道微生態(tài)失衡是NAFLD群體發(fā)生HCC的潛在危險因素。

1.不良生活方式

NAFLD是營養(yǎng)過剩和長期久坐不動的生活方式所引起的能量失衡的結(jié)果，并由于遺傳易感性而加劇。盡管富裕的代謝性疾病在低收入國家或地區(qū)存在城鄉(xiāng)差距，NAFLD在發(fā)展中國家的農(nóng)村地區(qū)至今仍不普遍，但近20年隨著廣大農(nóng)村地區(qū)居民BMI的不斷增高，超重和肥胖及其相關(guān)NAFLD患病率的城鄉(xiāng)差距正在迅速縮小。

一項針對亞洲5個地區(qū)NAFLD患者的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者常有不健康的生活習(xí)慣，其中吸煙占3.8%～22.6%；軟飲料攝入占22.6%～62.2%；70%以上未滿足體育活動指南的運(yùn)動建議；僅不足50%的患者進(jìn)行了高強(qiáng)度或中等強(qiáng)度的體育鍛煉，患者每周平均坐位時間達(dá)42小時[5]。一項針對香港NAFLD患者的研究表明，其飲食質(zhì)量指數(shù)-國際得分較低，食用的蔬菜、水果和維生素C含量偏低[6]。一項對14項前瞻性研究(包括4項來自日本、韓國和中國臺灣的研究)進(jìn)行的Meta分析表明，體育活動與原發(fā)性肝癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，高強(qiáng)度體育鍛煉與低強(qiáng)度體育鍛煉者HCC的風(fēng)險比為0.75[7]。然而，由于個人生活方式因素間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，很難剖析各種生活方式因素在NAFLD及其相關(guān)HCC發(fā)生中的具體作用。

2.遺傳與表觀遺傳因素

基因組學(xué)是研究疾病遺傳因素的重要手段，目前基因組學(xué)研究已確定一些基因在NAFLD發(fā)生發(fā)展甚至HCC中的作用，如PNPLA3和TM6SF2促進(jìn)NAFLD和NASH的進(jìn)展，而HSD17B13則可預(yù)防NAFLD的進(jìn)展[8]。在這些因素中，PNPLA3 rs738409 I148M變異在亞洲人群中最為多見，且PNPLA3突變在東亞黃種人患者中比白種人和黑人患者更常見。一些隊列研究發(fā)現(xiàn)，這些基因多態(tài)性不僅與NAFLD及其肝臟組織病理學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)，而且與HCC風(fēng)險增加密切相關(guān)。一項來自香港的肝臟活檢證實(shí)的慢性乙型肝炎隊列研究表明，肝臟脂肪變性和APOC3 rs2854116突變均與慢性乙型肝炎患者隨訪中發(fā)生HCC相關(guān)，而APOC3早已被證實(shí)是印度人NAFLD的易感基因[9]。一項來自歐洲的多中心隊列研究基于PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7和HSD17B13建立了NAFLD患者和普通人群HCC預(yù)測的多基因風(fēng)險評分的判別模型[8]。盡管這些遺傳標(biāo)記大多數(shù)在亞洲人群中也已進(jìn)行了探索，但至今鮮見關(guān)于NAFLD相關(guān)HCC的研究數(shù)據(jù)[2]。

DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA在HCC領(lǐng)域的研究廣泛，這些表觀遺傳過程也參與了NAFLD的進(jìn)展。如衰老有利于DNA甲基化，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD相關(guān)HCC的進(jìn)展[8]。未來應(yīng)進(jìn)一步研究表觀遺傳修飾在NAFLD相關(guān)HCC中的具體作用。

3.代謝危險因素

肥胖、T2DM、代謝綜合征不但是NAFLD及其伴發(fā)的心血管疾病的重要危險因素，而且與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。與其他原因所致的HCC患者相比，NAFLD相關(guān)HCC患者更容易出現(xiàn)代謝和心血管合并癥[10]。二甲雙胍、阿司匹林、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等有可能降低各種類型的慢性肝病患者HCC的發(fā)病風(fēng)險[11]?？刂拼x和心血管危險因素本身及應(yīng)用的這些藥物在NAFLD伴或不伴其他肝病患者HCC預(yù)防及HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防中的作用及機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

(1)T2DM：近來亞洲T2DM患病率正在上升，且發(fā)展中國家上升趨勢大于發(fā)達(dá)國家，而糖尿病是HCC的獨(dú)立危險因素。一項來自中國臺灣的研究表明，糖尿病患者HCC發(fā)病率高于無糖尿病患者(分別為21.0和10.4/10 000人年)；與糖尿病持續(xù)時間為2～5年的患者相比，糖尿病持續(xù)時間6～10年和超過10年的患者HCC調(diào)整后的優(yōu)勢比分別為1.8(95%CI0.8～4.1)和2.2(95%CI1.2～4.8)[12]。使用二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、磺酰脲類藥物、胰島素和僅僅飲食對照治療的糖尿病患者的HCC調(diào)整優(yōu)勢比分別為0.3(95%CI0.2～0.6)、0.3(95%CI0.1～0.7)、7.1(95%CI2.9～16.9)、1.9(95%CI0.8～4.6)和7.8(95%CI1.5～40.0)[12]，提示血糖控制不佳及應(yīng)用磺酰脲類藥物和胰島素降糖治療均可能增加HCC的發(fā)病風(fēng)險[11]。

(2)肥胖癥：肥胖通過增加腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6等促炎細(xì)胞因子水平來促進(jìn)代謝性炎癥和HCC的發(fā)生。一項對普通人群和慢性肝病患者的Meta分析表明，BMI≥25 kg/m2和BMI≥30 kg/m2與原發(fā)性肝癌風(fēng)險增加相關(guān)(相對風(fēng)險分別為1.48和1.83)[13]。值得注意的是，亞洲人和高加索人的體脂組成不同，在相同BMI的情況下，亞洲人體脂和內(nèi)臟脂肪含量高于高加索人，而中心性肥胖與NAFLD相關(guān)HCC風(fēng)險又密切相關(guān)。因此，亞洲人能夠在較低的BMI和較小的腹圍時發(fā)生代謝功能障礙、NAFLD甚至HCC，內(nèi)臟脂肪組織過多和中心性肥胖是酒精性肝病和NAFLD患者HCC的危險因素。

(3)代謝綜合征：代謝綜合征是慢性肝病患者HCC的獨(dú)立危險因素，其重要組分血脂紊亂和高血壓本身也可能增加HCC的發(fā)病風(fēng)險。一項1993～2005年的研究顯示，血脂紊亂和高血壓分別增加HCC的發(fā)病風(fēng)險1.35倍(95%CI1.26～2.45)和2.22倍(95%CI2.04～2.42)[14]。并且，高脂血癥患者可能更易發(fā)生無肝硬化的HCC[15]。具有降脂功能的他汀類藥物不但可安全用于NAFLD和NASH患者，還可預(yù)防HCC的發(fā)生。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物顯著降低慢性HBV感染患者HCC的發(fā)生風(fēng)險[16]。一項來自挪威、瑞典和奧地利的納入578 700例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在HCC發(fā)展過程中的相對風(fēng)險為2.08(95%CI0.95～4.73)[14]。目前亞洲國家鮮見血脂紊亂、高血壓隊列人群HCC發(fā)病風(fēng)險的數(shù)據(jù)。

4.腸道微生態(tài)失衡

腸肝軸是目前研究的熱點(diǎn)之一，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群在NAFLD相關(guān)HCC中發(fā)揮重要作用。腸道菌群多樣性減少、革蘭陰性菌(主要是變形菌門)豐度增加而革蘭陽性菌(主要是厚壁菌門)豐度減少等均是NAFLD發(fā)生和發(fā)展中常見的腸菌紊亂。膳食膽固醇通過誘導(dǎo)小鼠腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變(包括雙歧桿菌和擬桿菌水平下降，而Mucispirillum水平增高)，可促進(jìn)NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生[17]。來自米蘭的一項研究發(fā)現(xiàn)，與NASH肝硬化患者相比，NAFLD相關(guān)HCC患者腸道Akkermansia和雙歧桿菌水平均較低[18]。

腸道屏障功能障礙參與微生物驅(qū)動的NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病。一旦腸道屏障被破壞，包括脂多糖在內(nèi)的細(xì)菌和病原體相關(guān)分子模式可通過腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，通過激活病原體識別受體和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)誘發(fā)HCC。此外，腸道屏障功能受損后，腸道微生物可易位至肝臟，可能進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟損傷[19]。

氨基酸、短鏈脂肪酸和次級膽汁酸等微生物代謝產(chǎn)物是腸道微生物組和NAFLD相關(guān)HCC之間的另一個重要聯(lián)系。例如，腸道微生物酵解三甲基賴氨酸的代謝產(chǎn)物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸，可減少肉堿合成和脂肪酸氧化，進(jìn)而加劇NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病。肝臟中次級膽汁酸脫氧膽酸的增加可能引發(fā)衰老相關(guān)的分泌表型，促進(jìn)各種炎癥和促癌因子的分泌，進(jìn)而誘發(fā)HCC。因此，靶向腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有可能起到預(yù)防或治療NAFLD相關(guān)HCC的作用。然而至今有關(guān)短鏈脂肪酸在NAFLD及其相關(guān)并發(fā)癥中豐度和功能的報道仍有爭議[19]。

三、NAFLD相關(guān)HCC的管理

盡管無肝硬化的NAFLD患者也可發(fā)生HCC，但絕對風(fēng)險較低(每年<0.1%)，現(xiàn)有指南均不建議在廣大NAFLD患者中篩查HCC。一項Meta分析結(jié)果顯示，NAFLD和肝纖維化程度輕的患者HCC發(fā)病率為0.03/100人每年，而肝硬化患者HCC的發(fā)病率為3.78/100人每年[13]。肝臟活檢確診的NASH相關(guān)肝硬化患者應(yīng)考慮每半年使用超聲監(jiān)測HCC，可考慮聯(lián)合血清甲胎蛋白檢測。對于重度肥胖、不均質(zhì)性脂肪肝患者，超聲篩查HCC的質(zhì)量受限，必要時需考慮通過增強(qiáng)CT或MRI篩查HCC。然而，常規(guī)的血液和影像學(xué)檢查難以敏感診斷NAFLD相關(guān)肝硬化，與慢性病毒性肝炎導(dǎo)致的肝硬化患者相比，NAFLD相關(guān)肝硬化人群通常未有效進(jìn)行HCC的篩查。使用簡單且基于現(xiàn)成參數(shù)的肝纖維化評分有助于發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者，從而提高NAFLD患者HCC的篩查和監(jiān)測效果[20]。瞬時彈性檢查的肝臟硬度值>15 kpa伴或不伴血小板計數(shù)減少，高度提示NAFLD患者存在進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化，這些患者應(yīng)該篩查和定期監(jiān)測HCC[21]。

與其他病因所致的HCC相比，NAFLD相關(guān)HCC患者接受治療的可能性更小，因為這類患者常在中晚期發(fā)現(xiàn)，往往年齡大、合并癥較多、心肺功能差。相比于西方國家，亞洲在通過肝葉段切除、肝移植和射頻消融等方式治療HCC方面更為積極，然而亞洲國家并沒有報道NAFLD相關(guān)和非NAFLD相關(guān)HCC在手術(shù)時間、圍手術(shù)期失血量和輸血需求等方面的差異，且部分亞洲國家原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于西方國家[22]。酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑[程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑]、化學(xué)治療等系統(tǒng)治療通常用于進(jìn)展期或晚期或復(fù)發(fā)性HCC患者。基礎(chǔ)和臨床研究報道，NAFLD相關(guān)HCC對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果不如病毒性肝炎相關(guān)HCC，且可能更易出現(xiàn)不良反應(yīng)。一項納入334例不能切除的亞洲晚期HCC患者(其中21%與HBV、HCV、酒精濫用無關(guān))的研究結(jié)果顯示，口服多激酶抑制劑Lenvatinib的總體生存率高于索拉非尼[23]。一項針對133例不能切除的亞洲HCC患者(30%與HBV、HCV無關(guān))的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用阿替利珠單抗(PD-L1抑制劑)和貝伐珠單抗(血管內(nèi)皮生長因子抑制劑)的總體和無進(jìn)展生存率也高于索拉非尼[24]。我國一項針對34例未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療后，患者的客觀緩解率為26.5%，疾病控制率高達(dá)79.4%[25]。遺憾的是，后兩項研究并未對有無NAFLD相關(guān)HCC進(jìn)行區(qū)分或分層分析，目前的證據(jù)表明并存的脂肪肝對慢性乙型肝炎及其相關(guān)HCC患者有明顯的不良影響，而有效防治代謝紊亂和脂肪肝有可能降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險[2]。

總之，隨著亞洲NAFLD相關(guān)HCC發(fā)病率的上升，未來幾年NAFLD相關(guān)HCC病例的絕對數(shù)量將超過西方。由于亞洲地區(qū)同時流行慢性病毒性肝炎和代謝性疾病，NAFLD成為該地區(qū)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，又因腫瘤通常在晚期發(fā)現(xiàn)且合并多種基礎(chǔ)疾病，NAFLD相關(guān)HCC的根治面臨巨大挑戰(zhàn)?；诔墒斓呐R床、遺傳風(fēng)險因素及肝纖維化特征可指導(dǎo)NAFLD患者HCC的篩查和監(jiān)測，有望早期發(fā)現(xiàn)HCC，而減肥、戒酒、有效防治代謝性疾病則可降低各種類型肝病患者HCC風(fēng)險，現(xiàn)有的針對NASH治療的新藥研發(fā)需關(guān)注有無降低HCC和肝外惡性腫瘤的潛在獲益，當(dāng)前需要加強(qiáng)NAFLD相關(guān)HCC治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床研究。