李夢(mèng)霞，周 莉 綜述，楊 琴 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016)

維生素B12又稱(chēng)鈷胺素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲基丙二酸單酰輔酶A異構(gòu)酶和甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的輔酶，即腺苷鈷胺和甲鈷胺，調(diào)節(jié)碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，維持神經(jīng)和血液系統(tǒng)的正常功能。維生素B12缺乏最常引起脊髓亞急性聯(lián)合變性和巨幼紅細(xì)胞貧血。此類(lèi)表現(xiàn)已被臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)識(shí)，且能通過(guò)早期診治而逆轉(zhuǎn)。然而，維生素B12缺乏可引起失眠常被臨床醫(yī)師忽視而延誤診治。因此，本文綜述了維生素B12缺乏與失眠相關(guān)性的研究進(jìn)展，以提高臨床醫(yī)師對(duì)二者的認(rèn)識(shí)。

1 維生素B12的概述

維生素B12是人體必需但又無(wú)法自身合成的維生素。人體主要通過(guò)攝入內(nèi)臟、瘦肉、魚(yú)、牛乳及蛋黃等動(dòng)物性食物來(lái)獲取維生素B12。此外，人的腸道中的某些細(xì)菌(如大腸埃希菌)也能合成少量維生素B12[1]。據(jù)估計(jì)，成人體內(nèi)維生素B12的總儲(chǔ)存量約為2.5～5.0 mg，其中一半存在于肝臟中。根據(jù)最新的《營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量的D-A-CH參考值》，建議嬰幼兒攝入量為0.5～1.5 μg/d，兒童為1.5～3.5 μg/d，成人和青少年為4.0 μg/d，婦女懷孕和哺乳期間為5.5 μg/d[2]。

維生素B12在體內(nèi)主要轉(zhuǎn)化成甲鈷胺和腺苷鈷胺2種活性形式。在細(xì)胞質(zhì)中，甲鈷胺作為甲硫氨酸合成酶的輔助因子，利用葉酸的主要循環(huán)形式5-甲基四氫葉酸，參與同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸。然后甲硫氨酸被轉(zhuǎn)化為s-腺苷甲硫氨酸，成為體內(nèi)通用的甲基供體，參與神經(jīng)遞質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的合成。在線粒體中，腺苷鈷胺作為甲基丙二酰輔酶A的輔助因子，主要參與三羧酸循環(huán)，維持正常的脂質(zhì)和蛋白代謝[3]。

2 維生素B12缺乏的病因及臨床常見(jiàn)疾病

維生素B12缺乏通常被定義為：血清維生素B12<148 pmol/L[4]。在糖尿病、腎功能不全和高齡等人群中可能發(fā)生維生素B12抵抗，導(dǎo)致功能性維生素B12缺乏，同型半胱氨酸、甲基丙二酸通常被作為維生素B12缺乏的檢測(cè)指標(biāo)[3]。維生素B12缺乏的病因有很多，膳食攝入不良(素食者、腸道疾病等)，吸收缺陷(惡性貧血，家族性綜合征)，運(yùn)輸缺陷(轉(zhuǎn)鈷胺素缺陷)，細(xì)胞處理缺陷(Cbl A-F突變)等均可能會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏[3]。因此，有維生素B12缺乏風(fēng)險(xiǎn)的人群主要包括老年人、素食者、胃腸道疾病患者、長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑等藥物者、酗酒者和患有腎臟疾病的患者等。

維生素B12缺乏最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是貧血和脊髓亞急性聯(lián)合變性。此外，很多證據(jù)表明，維生素B12缺乏還可能與消化系統(tǒng)病變(消化不良、厭食、腹瀉、舌炎)、不自主運(yùn)動(dòng)(帕金森病)、認(rèn)知與情感障礙、皮膚黏膜色素沉著、血栓性微血管病、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇、發(fā)熱、不孕不育等有關(guān)[5]。

3 維生素B12缺乏與失眠的相關(guān)性

雖然環(huán)境、心理、生理和藥理等多因素都可能導(dǎo)致失眠，但近年來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到營(yíng)養(yǎng)狀況亦與失眠具有相關(guān)性。流行病學(xué)調(diào)查顯示睡眠和營(yíng)養(yǎng)之間的關(guān)系是雙向的，睡眠時(shí)間和質(zhì)量影響營(yíng)養(yǎng)素和熱量攝入，而攝入特定食物和飲食模式可能影響睡眠持續(xù)時(shí)間、質(zhì)量[6]。最近的1項(xiàng)系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)微量營(yíng)養(yǎng)素的狀況與睡眠時(shí)間有關(guān)，睡眠時(shí)間與鐵、鋅和鎂水平呈正相關(guān)，與銅、鉀和維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)[7]。1項(xiàng)針對(duì)87名成年人(年齡21～45歲)的研究發(fā)現(xiàn)，失眠癥患者比正常睡眠者消耗的能量、碳水化合物、葉酸和維生素B12明顯少[8]。因此，營(yíng)養(yǎng)狀況與失眠相關(guān)，而維生素B12作為人體內(nèi)的一種重要營(yíng)養(yǎng)成分被逐漸關(guān)注。

一些探索血清維生素B12水平與睡眠關(guān)系的研究也更進(jìn)一步說(shuō)明了維生素B12缺乏與失眠具有相關(guān)性。BEYDOUN等[9]選取對(duì)2 459名年齡在20～85歲的成年人進(jìn)行了橫斷面研究，在排除了包括BMI在內(nèi)的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)成人的血清維生素B12水平和睡眠時(shí)間之間存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)性。此外，2項(xiàng)日本的研究調(diào)查了血清維生素B12水平和睡眠之間的關(guān)系，1項(xiàng)包括112名女性(19～36歲)的研究報(bào)道攝入維生素B12較少的年輕女性更有可能睡得更晚，并且更有可能失眠[10]。另一項(xiàng)在1 902名30～69歲的健康成年人中研究顯示在調(diào)整睡眠中點(diǎn)后，男性較低的維生素B12攝入量可能與較短的睡眠時(shí)間有關(guān)[11]。最近的一項(xiàng)橫斷面研究對(duì)355名年齡19～30歲的健康沙特阿拉伯女大學(xué)生血清維生素B12水平和睡眠之間的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)血清維生素B12水平高的參與者，匹茲堡睡眠質(zhì)量分?jǐn)?shù)(PSQI)得分更低，睡眠質(zhì)量比血清維生素B12水平低的人更好，并且使用睡眠藥物的頻率更少[12]。EKINCI等[13]對(duì)63名患有家族性地中海熱的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，使用PSQI測(cè)量了他們的睡眠質(zhì)量，同時(shí)探索了他們的血清維生素B12與睡眠的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清維生素B12水平低(<200 pg/mL)的兒童睡眠效率較低。因此，以上研究都表明，血清維生素B12水平在健康人和患病人群中均與失眠具有相關(guān)性。

美國(guó)20歲以上的全國(guó)代表性研究表明，極短的睡眠時(shí)間(≤5 h)與女性的血清同型半胱氨酸水平升高密切相關(guān)[14]。1項(xiàng)對(duì)217例圍絕經(jīng)期女性患者的研究在調(diào)整了年齡、教育水平和絕經(jīng)狀態(tài)的影響后，同型半胱氨酸和C反應(yīng)蛋白水平被確定為影響睡眠質(zhì)量的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。這從另一方面說(shuō)明了維生素B12缺乏與失眠有關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)維生素B12似乎可以通過(guò)縮短睡眠-覺(jué)醒節(jié)律的長(zhǎng)度，改善內(nèi)源性睡眠-覺(jué)醒周期對(duì)環(huán)境24 h節(jié)律的影響，從而改善失眠。例如，TAKAHASHI等[16]的一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)，在延遲睡眠期綜合征患者中補(bǔ)充維生素B12，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素B12的患者的睡眠-覺(jué)醒周期在短期內(nèi)有顯著改善。而MAEDA等[17]也認(rèn)為，補(bǔ)充甲鈷胺對(duì)治療睡眠-覺(jué)醒障礙有療效，因?yàn)樗兄谡{(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。

4 維生素B12缺乏導(dǎo)致失眠的可能機(jī)制

維生素B12缺乏導(dǎo)致失眠的機(jī)制目前仍不明確，可能的機(jī)制主要包括大腦結(jié)構(gòu)的損害、影響褪黑素的釋放和睡眠-覺(jué)醒周期紊亂及其他疾病加重。

4.1 維生素B12缺乏損害大腦結(jié)構(gòu)

(1)維生素B12缺乏會(huì)導(dǎo)致甲硫氨酸合成不足，引起神經(jīng)遞質(zhì)、核酸、髓鞘磷脂等的合成障礙[18]。(2)甲基化過(guò)程的破壞導(dǎo)致同型半胱氨酸的積累，這增加了皮質(zhì)炎癥、氧化應(yīng)激的可能性，同時(shí)維生素B12很容易被氧化應(yīng)激滅活，導(dǎo)致元素鈷集中在大腦的白質(zhì)[19]，加重線粒體的損傷，并增加活性氧的產(chǎn)生，引起DNA鏈的損傷，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和白質(zhì)損傷[20]。(3)維生素B12缺乏會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)，過(guò)度激活小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增加腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素)的釋放，而維生素B12缺乏所致的毒性代謝產(chǎn)物，如同型半胱氨酸和甲基丙二酸的積累，反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步加重這一炎性反應(yīng)[21]。因此，甲基化障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)共同損害大腦結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)性的破壞可能會(huì)直接或間接地影響大腦功能調(diào)節(jié)，促進(jìn)警覺(jué)和覺(jué)醒，或干擾抑制，導(dǎo)致難以脫離警覺(jué)和覺(jué)醒，從而導(dǎo)致失眠[22]。例如，1項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明失眠患者較睡眠正常者全身氧化應(yīng)激增加，血清抗氧化酶水平降低，C反應(yīng)蛋白水平也更高[23]。維生素B12因其核心的鈷啉環(huán)結(jié)構(gòu)，是超氧化物的天然清除劑，具有直接的抗氧化、抗血栓和內(nèi)皮保護(hù)作用，并在DNA合成或修復(fù)中發(fā)揮重要作用[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明靜脈注射維生素B12能夠增加大鼠的睡眠時(shí)間，并提出維生素B12促進(jìn)睡眠的作用可能是通過(guò)增加蛋白質(zhì)合成和增加神經(jīng)遞質(zhì)合成來(lái)介導(dǎo)的[25]。

4.2 維生素B12缺乏影響褪黑素釋放，導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期紊亂

維生素B12缺乏影響褪黑素的釋放，導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期紊亂。褪黑素是松果體中樞分泌的一種神經(jīng)激素，它通過(guò)誘導(dǎo)嗜睡和對(duì)生物鐘的影響降低體溫來(lái)調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期[26]。研究表明維生素B12能促進(jìn)褪黑素在大鼠松果體中的合成，放大褪黑素誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律相移。其機(jī)制可能與維生素B12能促進(jìn)同型半胱氨酸的再甲基化轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸有關(guān)[27]。另外，睡眠-覺(jué)醒周期由下丘腦視交叉上核控制，維生素B12可以使同型半胱氨酸甲基化為甲硫氨酸，從而改善組蛋白和DNA甲基化模式。這些模式與視交叉上核內(nèi)的時(shí)鐘蛋白PER2和神經(jīng)肽抗利尿激素的內(nèi)源性晝夜節(jié)律性有關(guān)[28]。更重要的是，維生素B12本身可能有直接的相位重置效應(yīng)，特別是維生素B12可加速突觸傳遞的恢復(fù)和腦內(nèi)乙酰膽堿水平的正常化，而膽堿能藥物已被證明可以相移晝夜節(jié)律[29]。因此，這些效應(yīng)會(huì)影響睡眠傾向的內(nèi)源性晝夜節(jié)律成分，并通過(guò)影響褪黑素代謝來(lái)增加視網(wǎng)膜對(duì)光的敏感性和與光的同步化，從而建立和(或)改善睡眠-覺(jué)醒周期。因此，HECTOR等[30]提出，維生素B12引起了視覺(jué)模擬評(píng)分的變化，能顯著提高全天的注意力和新鮮度，從而有效改善睡眠。并且維生素B12可以增加對(duì)環(huán)境條件，包括光刺激的敏感性，通過(guò)增加晝夜節(jié)律鐘的光敏感性來(lái)促進(jìn)人類(lèi)的晝夜節(jié)律[31]。TAKAHASHI等[32]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期微量給予維生素B12能縮短大鼠在持續(xù)黑暗狀態(tài)下的自由活動(dòng)時(shí)間。并且與服用維生素B12前比較，服用維生素B12的大鼠在強(qiáng)光照射下的褪黑激素水平表現(xiàn)出更明顯的抑制。YAMADERA等[33]發(fā)現(xiàn)維生素B12可以增加動(dòng)物的慢波睡眠和快速眼動(dòng)睡眠，而在人體受試者中，服用維生素B12會(huì)增加慢波睡眠。

4.3 其他機(jī)制

一方面，維生素B12水平低可能會(huì)影響身體制造足夠數(shù)量的紅細(xì)胞的能力以有效地向全身輸送氧氣，導(dǎo)致疲倦和虛弱的感覺(jué)，最終導(dǎo)致整體睡眠質(zhì)量下降[34]。另一方面，已經(jīng)有多項(xiàng)研究表明，維生素B12缺乏與抑郁癥的病理生理學(xué)有關(guān)，抑郁癥通常與失眠有關(guān)[5]。因此，維生素B12缺乏所致的失眠可能是維生素B12本身缺乏所致，也有可能是其并發(fā)癥(貧血、抑郁等)所致，或者兩者皆有。

此外，維生素B12缺乏的患者多處于長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，而在營(yíng)養(yǎng)不良的患者中，食欲素(一種從下丘腦釋放的神經(jīng)肽)分泌增多，以增加營(yíng)養(yǎng)，也增加患者的警覺(jué)性[35]。1項(xiàng)研究表明，失眠癥患者的血漿中食欲素水平高于非失眠癥患者[36]。最后，失眠本身也會(huì)影響飲食行為和攝入，這樣的惡性循環(huán)會(huì)進(jìn)一步加重維生素B12缺乏與失眠。

因此，維生素B12缺乏導(dǎo)致失眠的機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。(1)維生素B12缺乏通過(guò)甲基化障礙、氧化損傷、免疫炎性反應(yīng)等機(jī)制損害大腦的功能結(jié)構(gòu)，直接或間接地影響大腦的功能調(diào)節(jié)，導(dǎo)致大腦的睡眠-覺(jué)醒周期紊亂。(2)維生素B12缺乏似乎可以直接影響褪黑素的合成，并影響內(nèi)源性晝夜節(jié)律性，導(dǎo)致睡眠-覺(jué)醒周期紊亂。(3)維生素B12本身也會(huì)導(dǎo)致貧血、抑郁等慢性疾病，這些疾病又會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致或加重患者的失眠障礙。

5 結(jié) 論

目前的研究表明，維生素B12缺乏與失眠有關(guān)，且較高的維生素B12水平與更好的睡眠質(zhì)量和較低的睡眠藥物使用相關(guān)。雖然在臨床實(shí)踐中已經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到維生素B12的補(bǔ)充能夠改善患者的失眠狀態(tài)，但其具體的機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步探索。