陳鈺波 綜述 李宇寧 審校

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒科（甘肅蘭州 730000）

腸道菌群的組成及活性變化可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)多種消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病。一般情況下兒童3歲時(shí)腸道菌群的數(shù)量及分類逐漸接近成人，喂養(yǎng)方式、食物及藥物（如抗生素）、環(huán)境衛(wèi)生等可影響腸道菌群的組成及比例[1]。近年來益生菌在防治感染、調(diào)節(jié)腸道菌群、提高免疫力方面發(fā)揮重要作用，作為輔助療法廣泛應(yīng)用于兒科疾病[2]。本文就益生菌在嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病，尤其是炎癥性及功能性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，為相關(guān)疾病選擇合適益生菌提供參考。

1 益生菌臨床應(yīng)用種類和作用機(jī)制

益生菌是活性微生物，攝入適當(dāng)數(shù)量后可對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響[3]。臨床補(bǔ)充益生菌旨在糾正有益菌群與致病菌群的失衡狀態(tài)，維持有益菌群的活性從而發(fā)揮抗感染、免疫調(diào)節(jié)等作用，達(dá)到治療疾病的目的。目前常用的益生菌菌屬有乳酸菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、酵母菌等，其中對(duì)雙歧桿菌、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等的研究較廣泛[4-5]，研究?jī)?nèi)容主要集中在抗炎及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用機(jī)制及其在腹瀉、結(jié)腸炎、乳糜瀉、功能性胃腸道疾病等的療效上[6-7]。益生菌發(fā)揮作用的機(jī)制可能有[8]：①調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制減少有害菌定植，同時(shí)促進(jìn)上皮細(xì)胞增生及黏液分泌，形成胃腸道生物機(jī)械屏障；②產(chǎn)生有機(jī)酸降低胃腸道pH值，維持胃腸道酸性環(huán)境和氧化還原電位，減少氨、硫化氫、細(xì)菌毒素等有害物質(zhì)的吸收；③通過降低TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子生成，減輕機(jī)體炎性損傷；④刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，增加或維持胃腸道sIgA水平，增強(qiáng)機(jī)體和局部黏膜免疫力。研究還發(fā)現(xiàn)益生菌可通過激活不同的信號(hào)通路，特別是通過增加自噬相關(guān)基因（ATG）的表達(dá)誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)自噬通路，防止病毒誘導(dǎo)的組織損傷，促進(jìn)和維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護(hù)腸黏液層功能等[9]，這是新近發(fā)現(xiàn)的益生菌保護(hù)上皮細(xì)胞的機(jī)制。

2 益生菌在嬰幼兒消化道炎癥性和功能性疾病中的應(yīng)用

益生菌廣泛應(yīng)用于消化道炎癥性及功能性疾病，如羅伊乳桿菌在急性胃腸炎、腸易激綜合征癥狀緩解方面發(fā)揮積極作用[10-11]，嗜酸乳桿菌可能減少輪狀病毒腹瀉的發(fā)生率[12]，大腸桿菌Nissle1917、VSL#3在輕中度潰瘍性結(jié)腸炎治療中發(fā)揮重要作用。但益生菌對(duì)功能性便秘、重度潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）等疾病的治療效果尚有爭(zhēng)議，相關(guān)研究的結(jié)論不同[13-14]。

2.1 腹瀉病

腹瀉病可由多種因素引起，6個(gè)月至2歲嬰幼兒發(fā)病率高，據(jù)報(bào)道全世界范圍內(nèi)每年約500 000兒童因腹瀉死亡，尤其是5歲以下的兒童[15]。ESPGHAN和歐洲兒科傳染病學(xué)會(huì)的指南建議可以使用益生菌來治療胃腸炎，包括鼠李糖乳桿菌、布拉酵母菌、羅伊乳桿菌和嗜酸乳桿菌[11]。多項(xiàng)meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）表明，羅伊乳桿菌DSM17938可縮短急性胃腸炎患兒腹瀉時(shí)間及住院天數(shù)，降低健康兒童社區(qū)獲得性腹瀉的患病風(fēng)險(xiǎn)[10-11]，這可能與羅伊乳桿菌刺激細(xì)胞增生，分泌更多sIgA增強(qiáng)機(jī)體免疫力有關(guān)[16]。然而其他益生菌的相關(guān)研究并未發(fā)現(xiàn)積極影響。Freedman等[17]的RCT發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑，鼠李糖乳桿菌、瑞士益生菌等并未增加患兒糞便中sIgA的濃度，對(duì)炎癥性腹瀉癥狀緩解無效；Schnadower等[18]的大型RCT也顯示益生菌組（鼠李糖乳桿菌、瑞士乳桿菌）與安慰劑組在發(fā)展為中重度胃腸炎上組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.00，95%CI：0.87～1.16，P=0.95），且腹瀉持續(xù)時(shí)間（P=0.88）、住院時(shí)間（P=0.87）等差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，羅伊乳桿菌DSM17938可有效改善急性胃腸炎所致腹瀉的嚴(yán)重程度，縮短腹瀉時(shí)間，其他種類益生菌對(duì)于腹瀉的效用仍存爭(zhēng)議。

除外急性胃腸炎導(dǎo)致的腹瀉，嬰幼兒還可發(fā)生乳糜瀉、輪狀病毒及艱難梭菌感染相關(guān)腹瀉、抗生素及營養(yǎng)不良性腹瀉[12,19-20]。乳糜瀉是一種慢性胃腸道疾病，與小腸受損和腸道微生物群紊亂有關(guān)，雙歧桿菌可使乳糜瀉患兒腸道微生物群接近健康群體，有望作為輔助治療方式[19]。另有研究表明嗜酸乳桿菌可減少輪狀病毒腹瀉的發(fā)生率并縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間[12]?？股厥侵委熂?xì)菌感染性腹瀉的常規(guī)手段，而抗生素暴露與腸道微生物組多樣性及豐度降低密切相關(guān)。國外多項(xiàng)RCT研究中鼠李糖乳桿菌和布拉酵母菌降低了嬰幼兒抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生率[21]。一項(xiàng)針對(duì)中國兒童的meta分析表明，雙歧桿菌可能對(duì)抗生素相關(guān)性腹瀉的預(yù)防和治療有效[20]。近期研究還發(fā)現(xiàn)克勞芽孢桿菌可通過重新調(diào)節(jié)腸道微生物的平衡減少嬰幼兒抗生素相關(guān)腹瀉的發(fā)生率，同時(shí)減輕嘔吐、腹脹等癥狀[22]。克勞芽孢桿菌是一種歐洲OCT藥物，國內(nèi)應(yīng)用較少，因其具有耐酸、耐高溫特性，可能成為我國治療嬰幼兒腹瀉的新選擇。

2.2 炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括UC和CD。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道內(nèi)硬壁菌、擬桿菌數(shù)量減少，而硬壁菌起著減少促炎因子釋放的作用，提示腸道菌群紊亂與IBD 發(fā)病有關(guān)[23]。益生菌潛在的免疫調(diào)節(jié)和黏膜保護(hù)作用為IBD的治療提供了新的選擇[24]。一項(xiàng)納入27項(xiàng)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明VSL#3益生菌對(duì)UC效果顯著，而布拉酵母菌、乳酸桿菌、VSL#3對(duì)CD的治療效果欠佳[13]。VSL#3為凍干細(xì)菌合劑，包含乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌唾液嗜熱亞種。羅燕等[25]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VSL#3可能通過p13K/Akt通路影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)，修復(fù)腸黏膜，緩解腹瀉癥狀。歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會(huì)指南強(qiáng)烈建議使用大腸桿菌Nissle1917或VSL#3誘導(dǎo)和維持輕中度活動(dòng)期UC緩解[26]。結(jié)合益生菌改善傳統(tǒng)藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)的作用，可以使用大腸桿菌Nissle1917或VSL#3治療輕中度UC，而各菌屬對(duì)于重度UC和CD的療效證據(jù)尚不充分。

2.3 小腸結(jié)腸炎

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）是極低體重早產(chǎn)兒最嚴(yán)重的腸道問題。關(guān)于是否采用益生菌預(yù)防NEC爭(zhēng)議較大。有RCT研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌、鼠李糖桿菌及羅伊乳桿菌組合可降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率，其中羅伊乳桿菌DSM17938可通過減少氧化應(yīng)激和增加腸道組織抗氧化能力來抑制腸道炎癥[27-28]。但ESPGHAN益生菌和早產(chǎn)兒研究小組認(rèn)為羅伊乳桿菌DSM17938、乳酸桿菌NCO1748的潛在風(fēng)險(xiǎn)及安全性尚未在早產(chǎn)兒中充分研究，不建議使用這兩類益生菌；同時(shí)推薦對(duì)于有NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒，可使用鼠李糖乳桿菌或嬰兒雙歧桿菌Bb-02、雙歧桿菌Bb-12和嗜熱鏈球菌TH-4的組合[29]。先天性巨結(jié)腸病相關(guān)小腸結(jié)腸炎（Hirschsprung’s disease-associated enterocolitis，HAEC）是先天性巨結(jié)腸最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可危及嬰幼兒生命。Wang等[30]多中心、前瞻性研究表明，雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌制劑通過減少促炎因子和調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡的作用穩(wěn)定腸道黏膜免疫屏障，抑制腸道炎癥，從而降低HAEC發(fā)生率和小腸結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。益生菌在小腸結(jié)腸炎疾病中展現(xiàn)的有益結(jié)果為此類疾病開拓了新的治療方案。

2.4 功能性便秘

功能性便秘表現(xiàn)為伴或不伴腹痛的排便異常，缺乏器質(zhì)性病變，是中國幼兒中最常見的功能性胃腸道疾病[31]。有學(xué)者認(rèn)為通過口服鼠李糖乳桿菌可減少硬便排出，但無論是鼠李糖乳桿菌，還是干酪乳桿菌、羅伊乳桿菌、嗜熱鏈球菌、雙歧桿菌，均對(duì)治療便秘?zé)o顯著作用[32-33]。近期多項(xiàng)RCT也表明益生菌在治療兒童便秘方面作用有限，這可能與便秘患兒腸道中無特定的菌種異常有關(guān)，補(bǔ)充單一菌屬并不能糾正腸道微生態(tài)紊亂狀態(tài)[14,34]。故而并不推薦益生菌治療嬰幼兒功能性便秘。

2.5 功能性腹痛疾病

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球兒童慢性和復(fù)發(fā)性腹痛發(fā)病率約為13.5%[35]，超過90%患兒無明顯器質(zhì)性病變。羅馬標(biāo)準(zhǔn)將功能性腹痛疾病分為腸易激綜合征、功能性消化不良、腹型偏頭痛及非特異性功能性腹痛，腹痛的發(fā)生可能與社會(huì)心理因素、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、黏膜功能和免疫力改變、腸道微生物群紊亂密切相關(guān)，微生物群可通過腦-腸軸調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛感知和傷害感受[36]。因此治療重點(diǎn)是降低疼痛發(fā)作頻率、減輕疼痛程度和時(shí)間。多項(xiàng)RCT表明羅伊乳桿菌DSM17938可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)Toll受體表達(dá)減少患兒哭鬧和煩躁時(shí)間，推薦用于治療腸絞痛[37-38]。Giannetti等[39]的研究表明羅伊乳桿菌、VSL#3等益生菌可通過影響腸道微生物群或通過集中改變大腦功能及疼痛感知在功能性胃腸道疾病的管理中發(fā)揮作用。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是最常見的功能性腹痛疾病，表現(xiàn)為頻繁發(fā)作的腹痛和排便習(xí)慣改變。Sudha等[40]的RCT表明益生菌菌株凝結(jié)芽孢桿菌Unique IS2不僅可顯著減輕4～12歲IBS患兒的腹痛強(qiáng)度，還能使大便稠度，腹脹、腹部等不適癥狀明顯改善。Xu等[41]的薈萃分析同樣證實(shí)了益生菌治療IBS的有效性，但腹痛緩解及程度與益生菌攝入量無關(guān)。在相關(guān)RCT中，羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、VSL#3可顯著緩解IBS腹痛時(shí)間，其中羅伊乳桿菌減輕腹痛的療效可能更持久[42]。

凝結(jié)芽孢桿菌Unique IS2、羅伊乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、VSL#3可能通過調(diào)整腸道菌群、抗炎、增強(qiáng)免疫力等機(jī)制在IBS的腹痛緩解方面發(fā)揮作用。羅伊乳桿菌還可減輕功能性消化不良兒童的腹痛癥狀，但對(duì)腹型偏頭痛效果欠佳[43]，相關(guān)研究多集中在成人，針對(duì)嬰幼兒的研究較少。既往研究發(fā)現(xiàn)羅伊乳桿菌可能緩解功能性腹痛的腹痛癥狀[44]，而羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)去除了功能性腹痛，重新定義了非特異性功能性腹痛[36]，暫無相關(guān)研究。目前沒有足夠證據(jù)建議將益生菌用于預(yù)防任何功能性胃腸道疾病。

2.6 其他相關(guān)的胃腸道疾病

除外上述疾病，益生菌同樣應(yīng)用于短腸綜合征、腹型紫癜、新生兒黃疸等嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病中。短腸綜合征患兒腸道解剖結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生改變，且術(shù)后長時(shí)間使用抗生素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。嗜酸乳桿菌和果膠的合生元增加了腸道微生物群多樣性，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)和腸道保護(hù)特性為短腸綜合征患兒腸道康復(fù)和臨床管理提供新機(jī)會(huì)[45]。雙歧桿菌可有效緩解腹型紫癜的腹痛不適，與此同時(shí)，近年來研究認(rèn)為HP感染與腹型紫癜密切相關(guān)，乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅伊乳桿菌等益生菌輔助根除HP感染使其在過敏性紫癜中應(yīng)用越來越廣泛[46]。也有研究表明，雙歧桿菌、布拉酵母菌、枯草芽孢桿菌可縮短新生兒黃疸光療的持續(xù)時(shí)間[47]。盡管國內(nèi)外均有益生菌在以上疾病中的應(yīng)用報(bào)道，但臨床研究證據(jù)極其有限，需進(jìn)行更多大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證益生菌在此類疾病中的療效。

3 益生菌治療小兒消化系統(tǒng)疾病的安全性

目前很少有系統(tǒng)性研究提出益生菌在治療過程中的危害性，部分研究報(bào)道了使用過程中出現(xiàn)菌血癥或一過性發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、皮疹等[48-49]。盡管益生菌被定義為攝入后對(duì)人體有益的活性微生物，但由于嬰幼兒人群的特殊性、益生菌種類的多樣性，以及益生菌攝入過量或代謝過剩是否會(huì)導(dǎo)致菌血癥及乳酸酸中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)的未知性[42]，研究者應(yīng)重視益生菌的潛在危害。臨床醫(yī)師應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)或豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)選擇益生菌菌株和使用劑量，以免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥對(duì)患兒造成二次傷害。

4 小結(jié)與展望

益生菌作為新的輔助治療方式在嬰幼兒腹瀉、UC、NEC、IBS 等消化系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，為當(dāng)前治療效果欠佳的消化系統(tǒng)疾病提供了新的曙光。腸道微生態(tài)及局部免疫力是影響嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病的重要因素，益生菌的不同菌屬、治療劑量及采用單一或多菌屬聯(lián)合作用差異可能對(duì)腸道菌群定植和免疫力產(chǎn)生不同影響，進(jìn)而影響治療效果，將來可針對(duì)某種特定的嬰幼兒消化系統(tǒng)疾病的菌屬選擇、治療劑量和作用機(jī)制方面加強(qiáng)研究，以求達(dá)到最佳治療效果。與此同時(shí)，隨著益生菌在臨床應(yīng)用越來越廣泛，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其潛在不良反應(yīng)的研究和報(bào)道，避免將不同的益生菌有效治療匯總結(jié)果外推到無效菌屬上，防止益生菌濫用。