曹錦江, 楊園園, 李倩倩, 袁有才

(1.陜西中醫(yī)藥大學2020級研究生, 陜西 咸陽 712046 2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院, 陜西 咸陽 712000)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease AD)是一種伴有進行性認知障礙的神經(jīng)退行性疾病 。該病多見于老年人，在65歲以后，AD的發(fā)病率每5年翻一番。就全球來看：預計到2050年，AD的病例數(shù)量將達到1.15億[1]，AD 的發(fā)病因其性別、教育程度、地域的差異，其發(fā)病率有所不同[2]。中醫(yī)藥在治療AD方面具有多靶點、毒性低的優(yōu)勢。結合AD的病機，本文將從補腎益精的角度去淺析應用中醫(yī)藥治療AD的研究進展。

1 AD的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)認為腎主骨生髓而通于腦，腦為髓之海，且《內(nèi)經(jīng)精義》云:“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”[3]?？梢娔I精滿盛，腦髓得充，腦竅得養(yǎng)，故而神機得用，表現(xiàn)為神識正常，思維清晰、記憶力正常、精力充沛；《醫(yī)學心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足”，年邁者，氣血虛弱，五臟俱損，無以化精，致腎精不足，腦髓失充，腦竅失養(yǎng)，神機失用，主要表現(xiàn)為呆滯、智力下降、善忘，最后發(fā)為癡呆，綜上所述，癡呆的發(fā)病由腎虛引起，腎虛則不能化精，腎精虧虛以致髓減腦消，如若病情得不到控制，則會出現(xiàn)癡呆的早期表現(xiàn)，最終發(fā)展為癡呆，簡而言之，腎虛為癡呆的核心病機，治療時應以補腎為基礎。

2 “補腎益精”治療AD的病理學的研究進展

2.1“補腎益精”對Aβ的調(diào)控:目前認為，β-淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積是導致AD發(fā)病最主要的病理因素。Aβ前體蛋白被β-淀粉樣前體蛋白裂解酶和β、γ分泌酶連續(xù)水解生成的多肽，多肽的異常沉積可生成Aβ，Aβ大量沉積使腦內(nèi)形成淀粉樣斑塊，這些斑塊可對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導致神經(jīng)元纖維變性，凋亡，最終形成AD[4]，王丹丹[5]認為補腎益精方(菟絲子、石菖蒲、熟地黃、蛇床子、人參、覆盆子、楮實子、茯苓、白術、海風藤)含藥血清可減輕Aβ的毒性損害，從而起到保護血腦屏障的作用。孫偉明[6]給SAMP8大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)益腎化濁方(淫羊藿、制何首烏、肉蓯蓉、女貞子、石菖蒲、川芎)可使海馬CA1區(qū)Aβ的表達降低，減輕了Aβ對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。表明補腎益精法可降低Aβ的表達，改善AD患者的癥狀。

2.2“補腎益精”對膽堿能系統(tǒng)的影響:膽堿能神經(jīng)傳遞與許多疾病狀態(tài)有關，由于乙酰膽堿(ACh)在認知過程中發(fā)揮重要作用，是AD的重要病理因素。有研究表明，位于Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元是AD患者主要受影響的神經(jīng)元。在剩余的膽堿能神經(jīng)元中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)轉(zhuǎn)錄嚴重減弱，導致ChAT活性降低和癡呆的進展。張蝶[7]在探究補腎益精方地黃飲子對AD模型小鼠的膽堿能系統(tǒng)的影響時發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性、下調(diào)AChE的蛋白表達水平，還可上調(diào)ChAT、促進其活性，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Ach的蛋白含量提高，從而保護膽堿能系統(tǒng)，最終改善AD模型小鼠的記憶能力、認知功能。侯雪芹[8]認為癡呆大鼠其腦內(nèi)Ach含量降低且ChAT、AChE活性降低，補腎益智方(蛇床子、枸杞、人參、何首烏、丹皮、女貞子、冰片)具有滋腎陰、補腎陽、益精填髓的功效，可使癡呆大鼠腦內(nèi)AchE、ChAT活性增加，Ach含量增高，同時可上調(diào)ChAT和AchE蛋白的表達水平。說明補腎益精可改善和保護被損傷的膽堿能系統(tǒng)。

2.3“補腎益精”對tau蛋白的影響:Tau蛋白的過度磷酸化會破壞神經(jīng)元結構，從而影響其功能，還可與肌動蛋白結合使線粒體功能障礙、突觸遭到破壞，從而影響細胞信號傳導、運輸，造成神經(jīng)元發(fā)生變性或壞死[9]?？酌魍鸞10]等研究表明補腎化痰益智方能減少磷酸化的tau蛋白(且高劑量療效更佳)，防止神經(jīng)纖維纏結形成，從而改善小鼠的學習記憶能力。顧曉群[11]認為補腎益智方可減少輕度認知功能障礙(MCI)小鼠海馬組織中P—GSK3Pβ的表達，同時，MCI小鼠海馬組織的P13K、Akt的活化增加，從而減少了tau蛋白的磷酸化。而且，補腎益智方使tau蛋白的磷酸化程度減輕，改善生物標記物的表達，可提高MCI小鼠的學習記憶能力。

2.4“補腎益精”對氧化應激的影響:氧化應激是由于活性氧(ROS)的產(chǎn)生和解毒之間的失衡而導致的氧化還原狀態(tài)。馬濤[12]給予AD小鼠地黃飲子后，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)的抗氧化酶的活性提高、有效改善抗氧化能力，從而減少氧化應激對機體的損傷和細胞的凋亡，提高AD小鼠的記憶能力。曹玉成[13]研究發(fā)現(xiàn)補腎益髓方可使血清中丙二醛(MDA)活性降低、超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，而且補腎益髓方能夠使AD大鼠腦內(nèi)線粒體結構改善、抗氧化應激能力增強，從而改善AD大鼠的學習記憶能力，其作用機制可能與改善線粒體相關的氧化應激有關。

3 “補腎益精”為主的治法方藥

前文已經(jīng)提到腎虛為AD的核心病機，故在治療上應以補腎益精為主，若兼血瘀，以補腎活血為法，兼痰濁，則補腎化痰，若脾腎兩虛者，則應脾腎雙補。本文將著重贅述現(xiàn)代醫(yī)家在辨證論治的基礎上以補腎益精方藥為主治療AD的研究進展。

關運祥[14]教授在治療腎精虧虛型AD時，強調(diào)滋補腎精，充盈腦髓，方用熟地黃、菟絲子、山藥、杜仲、龜板、茯神、人參、黃芪 、川芎等。李芹[15]認為腎精不足，有陰陽之偏，依據(jù)陰陽互根理論，滋陰佐以補陽之品，補陽配以滋陰之品，常用女貞子、菟絲子、制何首烏、沙苑子、益智仁、制何首烏等，以求陰陽并補、補腎益精。

4 “補腎益精”中藥的現(xiàn)代藥理學研究

補腎益精的常用中藥有淫羊藿、肉蓯蓉、山茱萸、菟絲子、遠志、石菖蒲、黃精。本綜述將對上述中藥的藥理學研究進行贅述。

淫羊藿具有壯腎陽的作用，其重要成分淫羊藿苷(ICA)可治療AD的神經(jīng)炎性反應，朱天瑞[16]也驗證了ICA能夠調(diào)節(jié)APP/PS1小鼠的炎性細胞因子；張歆[17]等研究發(fā)現(xiàn)ICA能夠抗Aβ生成，其作用機制可能為BACE1受到抑制；有研究顯示：ICA干預誘導的AD大鼠模型后，在水迷宮實驗中它們的逃避潛伏期縮短，在靶象限的時間增加；而且ICA通過BDNF/TrkB/Akt途徑減輕了由Aβ引起的學習記憶惡化和突觸功能障礙；趙丹陽[18]認為ICA可減輕tau蛋白的磷酸化程度，減少IL-6、COX、TNF-α表達同時減少過氧化物的含量，從而保護大鼠的神經(jīng)細胞。肉蓯蓉能夠補腎益精、潤腸通便，其主要提取物肉蓯蓉總苷(GCs)可降低MDA的活性，增強SOD的活性，減少自由基損傷機體，居博偉[19]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉苯乙醇苷使Aβ 1-42 和Aβ 1-40 的表達下調(diào)，羅蘭[20]等研究也表明GCs對Aβ所致AD大鼠的學習記憶能力明顯提高，其機制可能為GCs能夠使AD大鼠受損神經(jīng)細胞、超微結構損傷減輕；充分說明GCs可以調(diào)控Aβ來治療AD。此外，肉蓯蓉的主要活性苯乙醇苷之一阿替苷可減輕小鼠衰老模型認知障礙，降壓潛伏期延長，錯誤次數(shù)減少，其機制可能與防止氧化應激引起的神經(jīng)元凋亡有關，說明肉蓯蓉不但可以調(diào)控Aβ，而且可以抗氧化。山茱萸即能益精，又可助陽，其提取物山茱萸環(huán)烯醚萜苷(CIG)可減少Aβ的沉積、抑制tau蛋白的磷酸化，而且山茱萸多糖能夠使GSK-3β蛋白表達受到抑制，從而減輕tau蛋白的磷酸化程度，進而改善AD大鼠的學習記憶能力，此外，CIG能改善的APP/PS1/tau三重轉(zhuǎn)基因小鼠的學習記憶障礙，抑制tau過度磷酸化，降低Aβ含量，增加腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子[21]。菟絲子可補腎陽、益精固精。還可調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、營養(yǎng)神經(jīng)。趙倩[22]研究發(fā)現(xiàn)菟絲子能夠調(diào)節(jié)PI3K信號通路、增強神經(jīng)元突出可塑性、抑制tau蛋白磷酸化；還有研究發(fā)現(xiàn)：菟絲子精液通過抑制caspase-3的激活來預防記憶功能障礙和抑制突觸蛋白的丟失，這和趙倩的研究不謀而合，更加印證了菟絲子對神經(jīng)元突出的影響。遠志具有開心氣、通腎氣、益智的作用；鄭堯杰[23]研究表明遠志皂苷能夠減少氧化應激的發(fā)生、清除Aβ的過量沉積，從而控制Aβ的神經(jīng)毒性、抑制細胞凋亡；一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)：遠志及其活性成分具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡、增強中樞膽堿能系統(tǒng)、促進神經(jīng)元增殖等多種作用[24]，結合AD的病理因素，說明遠志具有治療AD的作用，那么，遠志和淫羊藿在治療AD是會不會產(chǎn)生協(xié)同作用呢？這有待進一步研究證實。石菖蒲入心經(jīng)，開心竅，可醒神益智，用于治療健忘，其有效成分β-細辛醚+遠志皂苷可調(diào)節(jié)抗氧化防御體系，干預氧化應激反應，從而發(fā)揮抗AD的作用。黃精滋腎益精，抗衰老，調(diào)節(jié)免疫，可改善精血不足，肝腎陰虧等早衰癥狀，其主要成分黃精多糖使AD大鼠的神經(jīng)細胞凋亡、Aβ沉積減少，從而說明黃精多糖降低了Aβ對神經(jīng)細胞的毒性作用，成威[25]等研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能改善海馬CA1區(qū)突出結構重塑，其機制可能為減少氧自由基的產(chǎn)生，致使炎癥反應、氧化應激減輕，說明黃精既可調(diào)控Aβ的毒性，還可以抗氧化。

綜上所述，“補腎益精”中藥可以通過降低Aβ的毒性，抑制tau蛋白磷酸化，抗炎、抗氧化應激、增強中樞膽堿能系統(tǒng)起到治療AD的目的。

5 展望與不足

中醫(yī)認為腎為先天之本，主藏精。老年腎氣受損，精氣漸虧，無法濡養(yǎng)腦髓，致神機失用，結合本文的論述，證明了補腎益精治療AD具有可行性；加之目前西藥對治療AD無明確有效的方法，這使得中醫(yī)藥治療AD的研究尤為重要，然而我們必須正視及改進其存在的問題，如沒有統(tǒng)一的療效評價標準以及現(xiàn)有的文獻RCT樣本數(shù)量不足。淫羊藿可以調(diào)控Aβ、減少tau蛋白磷酸化、抗氧化應激，遠志具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡的作用，那么組方是可以將淫羊藿、遠志同時使用，增加治療AD的療效，同樣的還可以將石菖蒲遠志同時組方來治療AD；黃精即可調(diào)控Aβ的毒性，還可以抗氧化，菟絲子可以抑制tau蛋白磷酸化，那么是否可以將黃精和菟絲子同時使用，這些問題的提出，有待于進一步的研究證實。