李玉才，張棟斌，張維亮，遲永良#

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250000； 2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院麻醉科，濟南 250000)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)通常在患者出院后報告，早在1955年貝德福德就以“麻醉對老年人的不良大腦影響”的名稱對其進行了描述，目前，POCD多采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表診斷，表現(xiàn)為學習、記憶能力下降，注意力不集中，嚴重者還會出現(xiàn)精神、人格異常[1]。據(jù)統(tǒng)計，各類手術患者術后3個月內POCD的發(fā)生率為56%。根據(jù)國際術后認知功能障礙研究(ISPOCD)數(shù)據(jù)，老年患者(>60歲)術后7 d內POCD的發(fā)病率約25.8%，術后3個月和1年POCD的發(fā)病率分別約為29%和33.6%[2]。2021年2月，在《BJA Education》上發(fā)表的一篇文獻指出，POCD的防治仍然面臨嚴峻的形勢，POCD的發(fā)生率仍然高達33.3%，因此，POCD成為臨床上亟需解決的重要問題[3]。

托烷司瓊是圍手術期常用的止吐藥，但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)其同時具有一定的神經保護特性[4]。托烷司瓊為5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，5-HT3受體存在于中樞神經系統(tǒng)的多個區(qū)域，包括腦干、扣帶回皮質、腹側被蓋區(qū)、前額葉皮質、內嗅皮質、海馬、杏仁核、伏隔核和黑質，在學習、記憶以及空間認知等生理活動中起重要作用[5]。Walstab等[6]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體過度表達，大鼠空間學習記憶的能力顯著加強。另一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，高齡髖關節(jié)置換術患者術前使用托烷司瓊，術后POCD發(fā)生率為5.6%，顯著低于對照組(使用0.9%氯化鈉溶液)的14.4%，說明托烷司瓊可以降低POCD的發(fā)生率；同時，托烷司瓊組患者POCD的發(fā)生時間同樣明顯晚于對照組[7]。這一點值得進一步探究。

托烷司瓊也是一種α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAchR )部分激動劑，α7nAChR是細胞膜配體門控離子通道上的一類膽堿能受體，在中樞神經系統(tǒng)的基底前腦、海馬、大腦皮層和脊髓以及外周的許多神經元中均有表達，膽堿能抗炎通路是一種神經-免疫調節(jié)通路，通過迷走神經反射作用于乙酰膽堿(Ach)和乙酰膽堿受體(nAchR)從而抑制炎癥反應，當存在外周炎癥的情況下，迷走神經的傳入信號被激發(fā)，通知中樞神經系統(tǒng)，進而激活另一條傳出迷走神經，傳出迷走神經激活脾神經，釋放其神經遞質去甲腎上腺素，通過腎上腺素能受體激活表達Ach轉移酶的T細胞，并促進T細胞源性Ach的產生和釋放[8]。Ach隨后與巨噬細胞和其他免疫細胞上含有煙堿受體的亞單位相互作用，抑制促炎細胞因子的釋放，保護身體免受損傷。在細胞培養(yǎng)液中加入Ach，發(fā)現(xiàn)各類促炎因子釋放增加，但當Ach作用于敲除α7nAchR基因的大鼠，促炎因子沒有增加，證實α7nAchR是機體釋放促炎因子的關鍵物質。α7nAchR是廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)的nAChR亞型，在認知功能和空間學習中發(fā)揮著重要作用，對認知功能退行性病變的大鼠進行腦部解剖，發(fā)現(xiàn)α7nAchR含量降低。研究結果發(fā)現(xiàn)，在栓塞性卒中小鼠模型中，托烷司瓊預處理顯著降低了腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，改善了神經認知功能障礙[9]。

1 中樞炎癥

麻醉手術后的中樞炎癥被認為是POCD的重要發(fā)病機制[10]。多種嚙齒動物手術模型中，外周組織和中樞神經系統(tǒng)中促炎細胞因子和炎癥介質的表達均上調[11]。麻醉手術后組織損傷和壞死細胞可釋放細胞核蛋白高遷移率族蛋白B1(HMGB1)進入細胞外，通過識別外周來源的巨噬細胞膜表面的模式識別受體(如類Toll受體或晚期糖基化終末受體)，啟動多種炎癥信號通路，釋放多種促炎因子[白細胞介素(IL)1β、IL-6和TNF-α等]，這些促炎因子又通過激活外周免疫細胞，釋放更多促炎因子，從而擴大外周炎癥[12-13]。外周促炎因子還通過上調環(huán)氧合酶-2(COX-2)和基質金屬蛋白酶的表達，破壞血腦屏障，造成血腦屏障通透性增加，引起外周巨噬細胞及部分促炎因子進入中樞系統(tǒng)，通過識別小膠質細胞和星形膠質細胞膜表面的受體，活化上述2種膠質細胞，造成炎癥的次聯(lián)級放大，釋放中樞炎癥因子[14]。因此，麻醉手術后的外周炎癥最終造成了中樞炎癥因子的增多。中樞炎癥能夠直接損傷神經元結構和功能，導致POCD的發(fā)生。同時有研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠全身麻醉術后表現(xiàn)出學習、記憶能力下降，神經元特異性烯醇化酶、中樞神經特異蛋白S100β水平升高，提示大鼠發(fā)生POCD與神經元損傷相關[15]。因此，減輕中樞炎癥可以極大地保護中樞神經元的結構和功能，改善POCD。

1.1 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號通路

p38 MAPK信號通路是一種經典的炎癥信號通路[16]。促炎因子IL和TNF-α能夠激活p38 MAPK，p38 MAPK活化后引起該通路后續(xù)相關核因子，如核因子κB(NF-κB)等磷酸化，轉錄因子核轉位后與TNF-α啟動子結合，導致細胞中TNF-α的合成和釋放增加，擴大炎癥反應[17]。因此，可以通過靶點作用于p38 MAPK信號通路，抑制該通路，從而減輕炎癥反應。Aminzadeh[18]的研究發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊可以抑制p38 MAPK信號通路，降低炎癥水平，同時抑制氧化應激和細胞凋亡，減輕海馬神經炎癥。張雨飛[19]對坐骨神經損傷的大鼠采用鞘內注射托烷司瓊，結果顯示，大鼠脊髓組織勻漿中炎癥細胞因子IL-6、IL-1β和 TNF-α等顯著減少，p38 MAPK蛋白同樣降低，表明托烷司瓊可減輕痛覺敏化，減少脊髓中炎癥細胞因子的釋放，并抑制p38 MAPK-環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)信號通路的激活。由此，推測托烷司瓊可以抑制p38 MAPK信號通路，從而減少炎癥因子釋放，對認知功能具有保護作用。

1.2 環(huán)腺苷酸(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)-CREB信號通路

cAMP是細胞內的一種重要的第二信使，cAMP表達異常會影響學習記憶能力[20]。PKA是cAMP依賴的蛋白激酶，當受到炎癥刺激后，cAMP可與PKA的調節(jié)亞基結合，釋放出催化亞基，進一步活化PKA，PKA是學習、認知和空間記憶形成的重要因素[21]。在動物實驗中，電針顯著提高了PKA的激活，發(fā)現(xiàn)動物的學習以及記憶能力明顯低于非電針治療穴位組，表明PKA確實可以降低學習和記憶水平，其機制可能是PAK參與了調節(jié)學習記憶等有關的信號通路[22]。CREB是極為重要的細胞核內調控因子，磷酸化后的CREB與神經元的發(fā)育、突觸的可塑性以及長時程增強密切相關。PKA被證明對CREB磷酸化起到促進作用；同時，CREB可被代謝型與離子型受體介導的蛋白激酶序列磷酸化而激活，例如，cAMP/CREB信號通路、Ca2+/CaMKII/CREB信號通路和MAPK/CREB信號通路，最終都匯聚于CREB，進而改善學習與記憶的能力[23-24]。Pak等[25]通過實驗證實，CREB的數(shù)量增加或者激活均可促進長時程增強，反之，抑制CREB的活性則會抑制長時程增強。有研究對POCD大鼠進行解剖，發(fā)現(xiàn)POCD大鼠海馬區(qū)cAMP、PKA、CREB及磷酸化CREB(p-CREB)的含量以及p-CREB/CREB比值下降，該變化在麻醉術后第1日最明顯，雖然麻醉術后第3日、第7日其表達量逐漸升高，但仍低于正常組的表達水平。研究結果提示，PKA、cAMP、CREB及p-CREB表達的變化與手術組麻醉后5-HT3受體表達變化趨勢相符，麻醉術后第3日和第7日其表達水平逐漸升高可能與5-HT3表達逐漸增加有關[26]。因此，托烷司瓊作為5-HT3受體拮抗劑，可干預5-HT3與其受體相互作用，進而促進CREB磷酸化，改善認知功能。

1.3 P物質(SP)/神經激肽1受體(NK1R)信號通路

SP大量分布于整個中樞神經系統(tǒng)，在炎癥過程中起著關鍵作用，其可以誘導和增強炎癥反應的多個方面，如白細胞激活、促炎因子產生和肥大細胞激活[27]。SP與NK1的相互作用能促進膠質細胞的炎癥免疫反應，SP可顯著促進小膠質細胞產生炎癥因子，抑制脂多糖(LPS)介導的神經元炎癥反應，促炎細胞因子和神經膠質細胞生成物在整個大腦中也會增加[28]。研究結果表明，5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊抑制LPS誘導的神經元炎癥反應并促進抗炎反應，減少炎癥反應[29]。在動物實驗中，采用腹腔內注射托烷司瓊后，結果顯示，促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)減少，炎癥減輕。托烷司瓊是5-HT3受體的高效抑制劑，可迅速吸收并容易穿透血腦屏障。即使在外周給藥，托烷司瓊也能穿透血腦屏障并抑制大腦區(qū)域的5-HT3受體，因此，托烷司瓊可減少5-羥色胺誘導的SP釋放，繼而減輕中樞炎癥，對POCD具有保護作用[30]。有研究結果證明，托烷司瓊通過減少海馬中TNF-α和 NF-κB的核移位，減輕了海馬神經炎癥[28]。其機制可能是托烷司瓊直接調節(jié)小膠質細胞，抑制炎癥細胞因子的產生，同時調節(jié)突觸前SP釋放以抑制炎癥細胞因子的產生[31]。因此，臨床中應用托烷司瓊可以減輕炎癥，改善認知功能。

2 神經退行性性病變

研究結果發(fā)現(xiàn)，POCD與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)密切相關[32]。無論是在Logistic回歸分析還是線性回歸分析中，POCD都是長期認知功能障礙的預測因子，發(fā)生POCD的患者短期或長期罹患AD相關癡呆的風險增加高達12.5倍[33]。β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積刺激小膠質細胞增殖引起的炎癥反應是AD的核心病理機制，活化的小膠質細胞能分泌并釋放炎癥介質和炎癥因子；同時，AD腦內的Aβ沉積可能導致觸發(fā)胱天蛋白酶激活的細胞信號通路的改變、造成炎癥次聯(lián)級放大，損害神經元，導致認知功能的減弱[34]。

α7nAchR被認為是治療AD等神經退行性疾病的關鍵靶點，膽堿能系統(tǒng)參與認知過程，該系統(tǒng)的功能障礙可導致各種癡呆，膽堿能缺陷還會改變血腦屏障的通透性，導致代謝物的錯誤運輸，阻礙淀粉樣斑塊的清除，從而使疾病惡化，而托烷司瓊作為α7nAchR激動劑可與淀粉樣蛋白胞外結構域結合，改善空間記憶能力[35]。托烷司瓊可通過降低TNF-α、COX-2、誘導型一氧化氮合酶的表達水平來減輕Aβ誘導的海馬神經炎癥，減弱海馬凋亡標志物Caspase-3的活性[36]。研究結果發(fā)現(xiàn)，在行為檢查中，使用托烷司瓊后，Aβ誘導的大鼠空間記憶損傷顯著改善。有研究對去卵巢雌性大鼠模型提前采用注射托烷司瓊預處理，發(fā)現(xiàn)白細胞向大腦的轉運減少，TNF-α水平降低，識別記憶增強[37]。Callahan等[38]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，采用濃度為0.1～10.0 mg/kg的托烷司瓊腹腔注射可改善大鼠的學習認知能力，提高了其在新環(huán)境中的識別能力。對于托烷司瓊的使用量，在托烷司瓊改善精神分裂癥患者認知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，劑量不同效果也不同，1日服用5、10和20 mg托烷司瓊治療10 d后可以顯著改善整體認知缺陷和P50抑制缺陷，其原因可能與α7nAchR受體的數(shù)量改變有關，但由于研究較少，需要進一步探究[39]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，對于衰老導致腦老化繼而發(fā)生神經退行性疾病，沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)可以延緩衰老，因此，SIRT1可以作為治療神經退行性疾病的靶點[40]。在動物實驗中，腹腔內注射托烷司瓊，解剖后發(fā)現(xiàn)腦形態(tài)學異常改變得到了改善，其機制可能是托烷司瓊可抑制氧化應激、減少炎癥介質釋放與細胞凋亡，提高SIRT1在衰老動物腦中的表達[41]。托烷司瓊可以有效抑制NF-κB信號通路，該通路在神經促炎因子的上調中起重要作用，因此，托烷司瓊可以改善AD患者的認知功能[42]。

3 小結

我國已經進入老齡化社會，老年手術患者日益增多，老年人術后出現(xiàn)的認知功能障礙更應受到重視。目前，在POCD的確切發(fā)病機制中，中樞炎癥機制已經被廣泛接受。托烷司瓊在圍手術期應用廣泛，除止吐作用外，其改善認知功能的作用也具有很大的應用前景，其作用機制主要是通過調控多種信號通路，從而介導炎癥反應，抑制中樞炎癥。在長期認知功能障礙疾病中，托烷司瓊作為α7nAchR部分激動劑，可以調節(jié)膽堿能抗炎通路從而介導免疫系統(tǒng)，同時可以通過抑制氧化損傷、線粒體功能障礙和炎癥介質過度產生，促進對SIRT1蛋白的表達，延緩腦老化所致神經退行性疾病。未來應進行大規(guī)模和高質量的臨床試驗和基礎實驗，側重于研究托烷司瓊與其他藥物的有效性比較，以及發(fā)揮作用的確切機制，同時進一步確定藥物最佳使用時間和劑量，從而在臨床中更好地應用該藥。