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        迷走神經(jīng)刺激聯(lián)合聲刺激治療耳鳴的研究進(jìn)展

        2022-12-31 17:40:22魏星黃力平李慧丹
        中華耳科學(xué)雜志 2022年6期
        關(guān)鍵詞:耳屏響度耳部

        魏星黃力平李慧丹

        1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科(南昌 330006)

        2江西中醫(yī)藥大學(xué)體育健康學(xué)院(南昌 330004)

        3天津體育學(xué)院實驗教學(xué)實訓(xùn)中心(天津 301617)

        耳鳴是一種常見的臨床癥狀,是指在沒有任何外部聲源或電刺激存在情況下的聲音感知。研究發(fā)現(xiàn),成人耳鳴的患病率約為10%-15%,約有1.5%-3%的耳鳴患者受到中度至重度的困擾[1]。耳鳴癥狀與焦慮、抑郁、睡眠持續(xù)時間減少密切相關(guān),約有1%的耳鳴患者日常生活受到嚴(yán)重影響[2,3]。雖然耳鳴的發(fā)病機(jī)制目前尚不清晰明了,但普遍認(rèn)為耳鳴發(fā)生后,中樞神經(jīng)系統(tǒng)聽覺回路中的不適應(yīng)性可塑性改變在一定程度上是造成慢性耳鳴的原因之一[4]。目前針對于耳鳴的治療方法有很多,但沒有任何一種治療方法被證實對所有耳鳴患者均有效,仍需不斷探索安全、有效的治療方法或方案。迷走神經(jīng)刺激(Vagus nerve stimulation,VNS)是一種可以對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),在腦卒中患者和耳鳴患者中均取得了一定療效[5,6]。近年來,一些動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn),VNS聯(lián)合聲刺激能夠改善耳鳴、調(diào)節(jié)聽覺皮層功能[7,8]。本文現(xiàn)將VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴及其對聽覺皮層的影響綜述如下。

        1 VNS聯(lián)合聲刺激在治療耳鳴中的應(yīng)用

        1.1 植入VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴

        植入VNS是指通過外科手術(shù)將螺旋形電極纏繞在頸部的迷走神經(jīng)干上,將刺激器埋藏于鎖骨下區(qū),調(diào)節(jié)裝置參數(shù)與模式以產(chǎn)生電流刺激迷走神經(jīng),經(jīng)迷走神經(jīng)上行傳導(dǎo)通路對皮層相關(guān)區(qū)域的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。在一份案例報告中,國外學(xué)者將迷走神經(jīng)刺激電極植入1名慢性耳鳴患者(病史長達(dá)14年)的左側(cè)頸部迷走神經(jīng),之后進(jìn)行為期4周(每周5次)的VNS聯(lián)合聲刺激治療,VNS參數(shù)如下:刺激強(qiáng)度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時間為2.5h/天;結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳鳴障礙評估量表(Tinnitus handicap inventory,THI)、耳鳴反應(yīng)問卷(Tinnitus reaction questionnaire,TRQ)得分分別較治療前下降了48%、68%,耳鳴障礙問卷(Tinnitus handicap questionnaire,THQ)、耳鳴活動問卷(Tinnitus activities questionnaire,TAQ)得分分別下降了14分、23分[9]。提示了VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠改善慢性耳鳴嚴(yán)重程度。這與之前的一項前瞻性研究的結(jié)果有相似之處,國外研究者對10名慢性耳鳴患者進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療(VNS參數(shù)同上),經(jīng)過4周(每周5次)的治療和2個月的隨訪,THI得分分別下降了10.92%和11.78%、最低掩蔽聲級(Minimum masking level,MML)分別下降了12.33dB和14.17dB[10]。表明了VNS聯(lián)合聲刺激不僅能夠改善耳鳴嚴(yán)重程度、降低耳鳴MML,而且療效能夠持續(xù)。研究者為了確定某些藥物是否可能干擾迷走神經(jīng)刺激療法,10名耳鳴患者被分為非藥物組(n=5)和藥物組(n=5),非藥物組只接受VNS聯(lián)合聲刺激治療,藥物組除了接受VNS聯(lián)合聲刺激治療外,還接受藥物(毒蕈堿拮抗劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸激動劑)治療;經(jīng)過4周治療后,發(fā)現(xiàn)藥物組和非藥物組THI得分分別下降了0.97%和28.17%,MML分別下降了4.25dB和18.8dB[10]。說明了VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠改善耳鳴,也提示了一些藥物會影響VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴的療效,在進(jìn)行VNS治療的同時,避免應(yīng)用此類藥物。VNS聯(lián)合聲刺激治療不僅能夠降低耳鳴的嚴(yán)重程度,而且能夠降低耳鳴響度。在2017年的一項研究中,Vanneste等人[7]招募來自美國和比利時的18名耳鳴患者,均接受迷走神經(jīng)刺激器的植入,18人接受不同時長的VNS聯(lián)合聲刺激治療(VNS參數(shù)同上),在治療結(jié)束后進(jìn)行評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)耳鳴響度視覺模擬評分(Visual analogue scale,VAS)、THI得分均顯著低于治療前。在一項長達(dá)一年的研究中,Tyler等人[11]將30名耳鳴患者分為實驗組和對照組,實驗組進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療(VNS參數(shù)同上),對照組進(jìn)行單純VNS治療,共6周;6周后實驗組保持上述治療,對照組轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療,12周后進(jìn)行評估并開展為期1年的家庭治療。結(jié)果顯示治療6周后,實驗組THI得分顯著低于治療前,對照組無明顯變化;1年后,THI、THQ、TFI、耳鳴響度VAS評分均顯著低于治療前。提示VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠顯著降低耳鳴嚴(yán)重程度和耳鳴響度且療效優(yōu)于單純VNS治療,也說明了隨著治療時間的延長,療效越明顯。上述研究均說明了VNS(VNS參數(shù):刺激強(qiáng)度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時間為2.5h/天)聯(lián)合聲刺激治療能有效改善耳鳴,減輕耳鳴癥狀,但更精準(zhǔn)的治療周期、療效的持續(xù)時間以及其它VNS參數(shù)對耳鳴的有效性還需要進(jìn)一步研究,需要更多的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步推動VNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴在臨床中的應(yīng)用。

        1.2 經(jīng)耳迷走神經(jīng)刺激(Transauricular vagus nerve stimulation,taVNS)聯(lián)合聲刺激治療耳鳴

        近年來,taVNS作為一種無創(chuàng)的腦神經(jīng)調(diào)制治療方法,逐步被應(yīng)用于治療慢性耳鳴。在動物研究中發(fā)現(xiàn),耳鳴大鼠聽性腦干反應(yīng)閾值顯著高于非耳鳴大鼠[12],一段時間的taVNS聯(lián)合聲音掩蔽法能夠顯著降低耳鳴大鼠聽性腦干反應(yīng)的閾值[13],提示此療法可調(diào)節(jié)聽覺神經(jīng)至腦干通路的神經(jīng)電活動。在臨床研究中,taVNS聯(lián)合聲刺激治療耳鳴也取得了一定的成效。國外學(xué)者采用taVNS聯(lián)合聲刺激的治療方法對10名耳鳴患者進(jìn)行治療,共治療7次,10天內(nèi)完成,taVNS治療參數(shù)和方案如下:頻率為25Hz、刺激部位為左耳屏、刺激時間為45-60min/次、刺激強(qiáng)度約為0.8mA;結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后耳鳴響度和耳鳴困擾VAS得分較治療前下降超過20分、THI得分較治療前顯著下降,提示taVNS聯(lián)合聲刺激能夠改善耳鳴癥狀、減輕耳鳴嚴(yán)重程度[14]。在此項研究中還有其他8名耳鳴患者參與了腦磁圖的研究,在進(jìn)行taVNS或停止taVNS的時候運(yùn)用腦磁圖測量聽覺N1反應(yīng),發(fā)現(xiàn)進(jìn)行taVNS時,N1反應(yīng)振幅明顯降低,提示聽覺皮層的激活可以被taVNS所調(diào)節(jié)[14]。說明了taVNS聯(lián)合聲刺激改善耳鳴可能與taVNS對聽覺皮層的調(diào)節(jié)有關(guān)。此后,也有國外學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)taVNS聯(lián)合聲刺激治療能夠降低耳鳴患者的耳鳴響度VAS評分和主觀耳鳴意識評分,但taVNS參數(shù)和方案(頻率為25Hz、波寬為0.2ms、刺激部位為左耳甲區(qū)、刺激時間為30min/次、刺激強(qiáng)度為患者耐受的最高水平)與之前的研究有所不同。上述研究均說明了taVNS聯(lián)合聲刺激治療能夠有效改善耳鳴,但是關(guān)于taVNS的治療參數(shù)和方案均有所不同,多種治療參數(shù)均能達(dá)到改善耳鳴的效果,但taVNS最佳治療參數(shù)還需要不斷探索。

        1.2.1 taVNS治療耳鳴的刺激部位選擇

        臨床實驗研究表明,在左側(cè)耳屏[14,16]、耳甲腔[5,17]、耳甲艇[15]進(jìn)行VNS治療均能有效改善耳鳴。心臟主要由右側(cè)迷走神經(jīng)纖維支配,選擇刺激左側(cè)耳部迷走神經(jīng)纖維,能夠降低心臟副作用的風(fēng)險。上述研究均能改善耳鳴可能與激活迷走神經(jīng)的程度有關(guān)。在2002年的一項解剖學(xué)研究中,Peuker等人[18]通過對尸體耳部進(jìn)行解剖,發(fā)現(xiàn)耳甲艇區(qū)域皮膚完全由迷走神經(jīng)耳部分支所支配、耳屏區(qū)域皮膚有45%由迷走神經(jīng)耳部分支所支配、耳甲腔區(qū)域皮膚有45%由迷走神經(jīng)耳部分支所支配,這可能是激活迷走神經(jīng)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。國外學(xué)者采用taVNS分別刺激人體左側(cè)耳部的耳甲艇、耳屏、耳甲腔以及耳垂等區(qū)域,并且利用功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù),觀察在taVNS時迷走神經(jīng)上行傳入通路的激活情況;結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激耳甲艇、耳屏區(qū)域時能夠引起迷走神經(jīng)上行傳入通路的強(qiáng)烈激活[19]。說明了在耳屏、耳甲腔、耳甲艇等處刺激迷走神經(jīng)均能夠在一定程度上改善患者耳鳴,但是最佳刺激部位還需要進(jìn)一步探索。

        2 VNS聯(lián)合聲刺激治療對耳鳴患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

        2011年發(fā)表在“nature”的一篇文章中提到“耳鳴大鼠的中樞聽覺系統(tǒng)發(fā)生了病理性的可塑性變化,例如:初級聽覺皮層頻率拓?fù)鋱D結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、自發(fā)放電率增加、興奮性和同步性增加”[8]。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象,Ghazaleh等人[20]應(yīng)用fMRI來檢測耳鳴伴單側(cè)聽力喪失患者的初級聽覺皮層功能活動的改變,發(fā)現(xiàn)與健康人相比,患者初級聽覺皮層低頻代表區(qū)增加以及反應(yīng)振幅增加。這說明耳鳴患者初級聽覺皮層可能發(fā)生了一些異常的可塑性變化。

        VNS作為神經(jīng)調(diào)控治療,聯(lián)合聲刺激能夠有效調(diào)節(jié)初級聽覺皮層的可塑性[21,22]。Engineer等人將耳鳴大鼠分為治療組和對照組,治療組進(jìn)行VNS聯(lián)合聲刺激治療,對照組只進(jìn)行VNS或聲刺激治療或不進(jìn)行任何治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠促進(jìn)耳鳴大鼠聽覺皮層頻率拓?fù)鋱D結(jié)構(gòu)趨于正常,降低聽覺皮層同步性[8],說明了VNS聯(lián)合聲刺激治療在一定程度上能夠使發(fā)生病理性可塑性變化的中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)重新正?;?,與上述兩項研究相互印證。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象,VNS聯(lián)合聲刺激治療可以改善耳鳴、降低左側(cè)聽覺皮層γ波同步性,而γ波同步性的降低與耳鳴響度的降低有關(guān)[7]。說明了VNS聯(lián)合聲刺激治療可以通過調(diào)節(jié)聽覺皮層的功能來改善耳鳴。上述這些變化可能與迷走神經(jīng)上行傳入通路和刺激迷走神經(jīng)在腦內(nèi)所產(chǎn)生的效應(yīng)有關(guān)。迷走神經(jīng)上行投射到孤束核,通過后者繼續(xù)投射到包括大腦皮層在內(nèi)的多個腦區(qū)域[23]。在左耳屏和耳甲艇進(jìn)行taVNS治療能夠顯著激活迷走神經(jīng)上行傳入通路,并且能抑制耳鳴患者的聽覺區(qū)、邊緣系統(tǒng)和其他與耳鳴相關(guān)的非聽覺區(qū)的神經(jīng)活動[19,24]。VNS還能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi) NE[25]、5-HT[26]、Ach[13,25,27]等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,這些神經(jīng)遞質(zhì)均參與皮層重塑,阻斷NE、Ach和5-HT后[28-30],VNS的作用就消失了,表明VNS治療需要這些神經(jīng)遞質(zhì)的參與。綜上所述,耳鳴患者的聽覺皮層可能產(chǎn)生了異常的重塑,而VNS聯(lián)合聲刺激治療能夠促進(jìn)耳鳴患者聽覺皮層的再次重塑,其過程可能需要一些腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的參與。

        3 VNS治療耳鳴的安全性

        植入式VNS應(yīng)用過程中所產(chǎn)生的不良事件多數(shù)與手術(shù)和電刺激本身有關(guān),手術(shù)可能導(dǎo)致感染和心律失常,電刺激可能導(dǎo)致咳嗽、感覺異常、疼痛和聲音改變等這些不良事件,但這些癥狀隨著時間的推移普遍減輕[31,32]。在植入式VNS治療耳鳴的研究中發(fā)現(xiàn),有1-2例患者聲音嘶啞、聲帶活動受限,但經(jīng)過一段時間后逐漸恢復(fù)正常[10,11]。上述研究均說明了植入式VNS在耳鳴患者中的應(yīng)用是相對安全的。

        taVNS作為一種無創(chuàng)治療耳鳴的方法,通過電刺激人體皮膚而達(dá)到治療的作用,可以避免因手術(shù)而導(dǎo)致的不良反應(yīng),例如感染、聲帶麻痹等,而且不用承擔(dān)手術(shù)的費(fèi)用,但在進(jìn)行電刺激的過程中可能會導(dǎo)致一些不良事件的發(fā)生,例如輕微皮膚刺激、眩暈等[31]。在一項系統(tǒng)綜述中,共有1322名受試者接受經(jīng)皮VNS治療,最常見的副作用是電極放置區(qū)域皮膚過敏(18.2%)、頭痛(3.6%)和鼻咽炎(1.7%)[33]。上述研究表明經(jīng)皮VNS是安全的,耐受性良好。刺激迷走神經(jīng)可能會產(chǎn)生與心臟功能相關(guān)的不良事件,例如:心率降低[34]。為探索taVNS治療對慢性耳鳴患者心臟功能的影響,國外學(xué)者招募了24名耳鳴患者,接受一段時間的taVNS治療后,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2例與心臟功能相關(guān)的不良事件,其中1例患者心悸發(fā)作(列為嚴(yán)重不良事件)、1例患者發(fā)生左束支傳導(dǎo)阻滯;經(jīng)過分析研究人員認(rèn)為這兩起不良事件不是由taVNS引起的[35]。此后,在兩項關(guān)于taVNS治療耳鳴的國外研究中,所有耳鳴患者在治療過程中均沒有產(chǎn)生特定的不良反應(yīng),如心動過緩、血壓變化等[14,15]。以上研究均說明taVNS不會影響心臟的正常功能,對耳鳴患者來說是一種安全的療法。taVNS通過電刺激人體還可能使患者產(chǎn)生一些其他的不適。taVNS應(yīng)用于臨床的過程中,也發(fā)生過一些輕微的不良反應(yīng),例如電極接觸處出現(xiàn)皮膚潮紅、刺痛、頭暈、疲勞、咳嗽等,但這些癥狀在短期內(nèi)均能恢復(fù)正常[17,36,37]。綜上所述,taVNS在治療耳鳴的過程中可能會對患者產(chǎn)生一些輕微的、短期能自愈的不良反應(yīng),但并未導(dǎo)致一些嚴(yán)重的不良事件發(fā)生,說明taVNS在耳鳴患者中的應(yīng)用是安全的。

        4 小結(jié)

        VNS聯(lián)合聲刺激是一種新的治療手段,能夠安全有效的減輕耳鳴癥狀、改善耳鳴,這可能與聽覺皮層重塑有關(guān),但其具體作用機(jī)制還有待于深入了解。VNS聯(lián)合聲刺激應(yīng)用于耳鳴康復(fù)所取得的可喜結(jié)果為改善耳鳴提供了一種新的思維,腦神經(jīng)刺激聯(lián)合聲刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。未來的研究應(yīng)著眼于:①擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行隨機(jī)對照實驗,優(yōu)化VNS刺激參數(shù)及探索最佳刺激部位,最大限度地提高VNS聯(lián)合聲刺激治療在耳鳴患者中的療效;②進(jìn)一步探索VNS聯(lián)合聲刺激對耳鳴患者聽覺皮層的影響,了解耳鳴改善與聽覺皮層重塑的相關(guān)性。

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