魏星黃力平李慧丹

1南昌大學第二附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科（南昌 330006）

2江西中醫(yī)藥大學體育健康學院（南昌 330004）

3天津體育學院實驗教學實訓中心（天津 301617）

耳鳴是一種常見的臨床癥狀，是指在沒有任何外部聲源或電刺激存在情況下的聲音感知。研究發(fā)現，成人耳鳴的患病率約為10%-15%，約有1.5%-3%的耳鳴患者受到中度至重度的困擾[1]。耳鳴癥狀與焦慮、抑郁、睡眠持續(xù)時間減少密切相關，約有1%的耳鳴患者日常生活受到嚴重影響[2,3]。雖然耳鳴的發(fā)病機制目前尚不清晰明了，但普遍認為耳鳴發(fā)生后，中樞神經系統聽覺回路中的不適應性可塑性改變在一定程度上是造成慢性耳鳴的原因之一[4]。目前針對于耳鳴的治療方法有很多，但沒有任何一種治療方法被證實對所有耳鳴患者均有效，仍需不斷探索安全、有效的治療方法或方案。迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種可以對中樞神經系統進行調節(jié)的神經調控技術，在腦卒中患者和耳鳴患者中均取得了一定療效[5,6]。近年來，一些動物實驗和臨床研究發(fā)現，VNS聯合聲刺激能夠改善耳鳴、調節(jié)聽覺皮層功能[7,8]。本文現將VNS聯合聲刺激治療耳鳴及其對聽覺皮層的影響綜述如下。

1 VNS聯合聲刺激在治療耳鳴中的應用

1.1 植入VNS聯合聲刺激治療耳鳴

植入VNS是指通過外科手術將螺旋形電極纏繞在頸部的迷走神經干上，將刺激器埋藏于鎖骨下區(qū)，調節(jié)裝置參數與模式以產生電流刺激迷走神經，經迷走神經上行傳導通路對皮層相關區(qū)域的功能進行調節(jié)。在一份案例報告中，國外學者將迷走神經刺激電極植入1名慢性耳鳴患者（病史長達14年）的左側頸部迷走神經，之后進行為期4周（每周5次）的VNS聯合聲刺激治療，VNS參數如下：刺激強度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時間為2.5h/天；結果發(fā)現耳鳴障礙評估量表（Tinnitus handicap inventory，THI）、耳鳴反應問卷（Tinnitus reaction questionnaire，TRQ）得分分別較治療前下降了48%、68%，耳鳴障礙問卷（Tinnitus handicap questionnaire，THQ）、耳鳴活動問卷（Tinnitus activities questionnaire，TAQ）得分分別下降了14分、23分[9]。提示了VNS聯合聲刺激治療能夠改善慢性耳鳴嚴重程度。這與之前的一項前瞻性研究的結果有相似之處，國外研究者對10名慢性耳鳴患者進行VNS聯合聲刺激治療（VNS參數同上），經過4周（每周5次）的治療和2個月的隨訪，THI得分分別下降了10.92%和11.78%、最低掩蔽聲級（Minimum masking level，MML）分別下降了12.33dB和14.17dB[10]。表明了VNS聯合聲刺激不僅能夠改善耳鳴嚴重程度、降低耳鳴MML，而且療效能夠持續(xù)。研究者為了確定某些藥物是否可能干擾迷走神經刺激療法，10名耳鳴患者被分為非藥物組（n=5）和藥物組（n=5）,非藥物組只接受VNS聯合聲刺激治療，藥物組除了接受VNS聯合聲刺激治療外，還接受藥物（毒蕈堿拮抗劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸激動劑）治療；經過4周治療后，發(fā)現藥物組和非藥物組THI得分分別下降了0.97%和28.17%，MML分別下降了4.25dB和18.8dB[10]。說明了VNS聯合聲刺激治療能夠改善耳鳴，也提示了一些藥物會影響VNS聯合聲刺激治療耳鳴的療效，在進行VNS治療的同時，避免應用此類藥物。VNS聯合聲刺激治療不僅能夠降低耳鳴的嚴重程度，而且能夠降低耳鳴響度。在2017年的一項研究中，Vanneste等人[7]招募來自美國和比利時的18名耳鳴患者，均接受迷走神經刺激器的植入，18人接受不同時長的VNS聯合聲刺激治療（VNS參數同上），在治療結束后進行評估，結果發(fā)現耳鳴響度視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）、THI得分均顯著低于治療前。在一項長達一年的研究中，Tyler等人[11]將30名耳鳴患者分為實驗組和對照組，實驗組進行VNS聯合聲刺激治療（VNS參數同上），對照組進行單純VNS治療，共6周；6周后實驗組保持上述治療，對照組轉為聯合治療，12周后進行評估并開展為期1年的家庭治療。結果顯示治療6周后，實驗組THI得分顯著低于治療前，對照組無明顯變化；1年后，THI、THQ、TFI、耳鳴響度VAS評分均顯著低于治療前。提示VNS聯合聲刺激治療能夠顯著降低耳鳴嚴重程度和耳鳴響度且療效優(yōu)于單純VNS治療，也說明了隨著治療時間的延長，療效越明顯。上述研究均說明了VNS（VNS參數：刺激強度為0.8mA、波寬為0.1ms、頻率為30Hz、刺激時間為2.5h/天）聯合聲刺激治療能有效改善耳鳴，減輕耳鳴癥狀，但更精準的治療周期、療效的持續(xù)時間以及其它VNS參數對耳鳴的有效性還需要進一步研究，需要更多的隨機對照研究來進一步推動VNS聯合聲刺激治療耳鳴在臨床中的應用。

1.2 經耳迷走神經刺激（Transauricular vagus nerve stimulation，taVNS）聯合聲刺激治療耳鳴

近年來，taVNS作為一種無創(chuàng)的腦神經調制治療方法，逐步被應用于治療慢性耳鳴。在動物研究中發(fā)現，耳鳴大鼠聽性腦干反應閾值顯著高于非耳鳴大鼠[12]，一段時間的taVNS聯合聲音掩蔽法能夠顯著降低耳鳴大鼠聽性腦干反應的閾值[13]，提示此療法可調節(jié)聽覺神經至腦干通路的神經電活動。在臨床研究中，taVNS聯合聲刺激治療耳鳴也取得了一定的成效。國外學者采用taVNS聯合聲刺激的治療方法對10名耳鳴患者進行治療，共治療7次，10天內完成，taVNS治療參數和方案如下：頻率為25Hz、刺激部位為左耳屏、刺激時間為45-60min/次、刺激強度約為0.8mA；結果發(fā)現治療后耳鳴響度和耳鳴困擾VAS得分較治療前下降超過20分、THI得分較治療前顯著下降，提示taVNS聯合聲刺激能夠改善耳鳴癥狀、減輕耳鳴嚴重程度[14]。在此項研究中還有其他8名耳鳴患者參與了腦磁圖的研究，在進行taVNS或停止taVNS的時候運用腦磁圖測量聽覺N1反應，發(fā)現進行taVNS時，N1反應振幅明顯降低，提示聽覺皮層的激活可以被taVNS所調節(jié)[14]。說明了taVNS聯合聲刺激改善耳鳴可能與taVNS對聽覺皮層的調節(jié)有關。此后，也有國外學者[15]發(fā)現taVNS聯合聲刺激治療能夠降低耳鳴患者的耳鳴響度VAS評分和主觀耳鳴意識評分，但taVNS參數和方案（頻率為25Hz、波寬為0.2ms、刺激部位為左耳甲區(qū)、刺激時間為30min/次、刺激強度為患者耐受的最高水平）與之前的研究有所不同。上述研究均說明了taVNS聯合聲刺激治療能夠有效改善耳鳴，但是關于taVNS的治療參數和方案均有所不同，多種治療參數均能達到改善耳鳴的效果，但taVNS最佳治療參數還需要不斷探索。

1.2.1 taVNS治療耳鳴的刺激部位選擇

臨床實驗研究表明，在左側耳屏[14,16]、耳甲腔[5,17]、耳甲艇[15]進行VNS治療均能有效改善耳鳴。心臟主要由右側迷走神經纖維支配，選擇刺激左側耳部迷走神經纖維，能夠降低心臟副作用的風險。上述研究均能改善耳鳴可能與激活迷走神經的程度有關。在2002年的一項解剖學研究中，Peuker等人[18]通過對尸體耳部進行解剖，發(fā)現耳甲艇區(qū)域皮膚完全由迷走神經耳部分支所支配、耳屏區(qū)域皮膚有45%由迷走神經耳部分支所支配、耳甲腔區(qū)域皮膚有45%由迷走神經耳部分支所支配，這可能是激活迷走神經的解剖學基礎。國外學者采用taVNS分別刺激人體左側耳部的耳甲艇、耳屏、耳甲腔以及耳垂等區(qū)域，并且利用功能性磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術，觀察在taVNS時迷走神經上行傳入通路的激活情況；結果發(fā)現刺激耳甲艇、耳屏區(qū)域時能夠引起迷走神經上行傳入通路的強烈激活[19]。說明了在耳屏、耳甲腔、耳甲艇等處刺激迷走神經均能夠在一定程度上改善患者耳鳴，但是最佳刺激部位還需要進一步探索。

2 VNS聯合聲刺激治療對耳鳴患者中樞神經系統的影響

2011年發(fā)表在“nature”的一篇文章中提到“耳鳴大鼠的中樞聽覺系統發(fā)生了病理性的可塑性變化，例如：初級聽覺皮層頻率拓撲圖結構發(fā)生改變、自發(fā)放電率增加、興奮性和同步性增加”[8]。在臨床研究中也發(fā)現了類似的現象，Ghazaleh等人[20]應用fMRI來檢測耳鳴伴單側聽力喪失患者的初級聽覺皮層功能活動的改變，發(fā)現與健康人相比，患者初級聽覺皮層低頻代表區(qū)增加以及反應振幅增加。這說明耳鳴患者初級聽覺皮層可能發(fā)生了一些異常的可塑性變化。

VNS作為神經調控治療，聯合聲刺激能夠有效調節(jié)初級聽覺皮層的可塑性[21,22]。Engineer等人將耳鳴大鼠分為治療組和對照組，治療組進行VNS聯合聲刺激治療，對照組只進行VNS或聲刺激治療或不進行任何治療，結果發(fā)現VNS聯合聲刺激治療能夠促進耳鳴大鼠聽覺皮層頻率拓撲圖結構趨于正常，降低聽覺皮層同步性[8]，說明了VNS聯合聲刺激治療在一定程度上能夠使發(fā)生病理性可塑性變化的中樞聽覺神經系統重新正?；?，與上述兩項研究相互印證。在臨床研究中也發(fā)現了類似的現象，VNS聯合聲刺激治療可以改善耳鳴、降低左側聽覺皮層γ波同步性，而γ波同步性的降低與耳鳴響度的降低有關[7]。說明了VNS聯合聲刺激治療可以通過調節(jié)聽覺皮層的功能來改善耳鳴。上述這些變化可能與迷走神經上行傳入通路和刺激迷走神經在腦內所產生的效應有關。迷走神經上行投射到孤束核，通過后者繼續(xù)投射到包括大腦皮層在內的多個腦區(qū)域[23]。在左耳屏和耳甲艇進行taVNS治療能夠顯著激活迷走神經上行傳入通路，并且能抑制耳鳴患者的聽覺區(qū)、邊緣系統和其他與耳鳴相關的非聽覺區(qū)的神經活動[19,24]。VNS還能夠調節(jié)腦內 NE[25]、5-HT[26]、Ach[13,25,27]等神經遞質的釋放，這些神經遞質均參與皮層重塑，阻斷NE、Ach和5-HT后[28-30]，VNS的作用就消失了，表明VNS治療需要這些神經遞質的參與。綜上所述，耳鳴患者的聽覺皮層可能產生了異常的重塑，而VNS聯合聲刺激治療能夠促進耳鳴患者聽覺皮層的再次重塑，其過程可能需要一些腦內神經遞質的參與。

3 VNS治療耳鳴的安全性

植入式VNS應用過程中所產生的不良事件多數與手術和電刺激本身有關，手術可能導致感染和心律失常，電刺激可能導致咳嗽、感覺異常、疼痛和聲音改變等這些不良事件，但這些癥狀隨著時間的推移普遍減輕[31,32]。在植入式VNS治療耳鳴的研究中發(fā)現，有1-2例患者聲音嘶啞、聲帶活動受限，但經過一段時間后逐漸恢復正常[10,11]。上述研究均說明了植入式VNS在耳鳴患者中的應用是相對安全的。

taVNS作為一種無創(chuàng)治療耳鳴的方法，通過電刺激人體皮膚而達到治療的作用，可以避免因手術而導致的不良反應，例如感染、聲帶麻痹等，而且不用承擔手術的費用，但在進行電刺激的過程中可能會導致一些不良事件的發(fā)生，例如輕微皮膚刺激、眩暈等[31]。在一項系統綜述中，共有1322名受試者接受經皮VNS治療，最常見的副作用是電極放置區(qū)域皮膚過敏（18.2%)、頭痛(3.6%)和鼻咽炎(1.7%)[33]。上述研究表明經皮VNS是安全的，耐受性良好。刺激迷走神經可能會產生與心臟功能相關的不良事件，例如：心率降低[34]。為探索taVNS治療對慢性耳鳴患者心臟功能的影響，國外學者招募了24名耳鳴患者，接受一段時間的taVNS治療后，結果發(fā)現2例與心臟功能相關的不良事件，其中1例患者心悸發(fā)作（列為嚴重不良事件）、1例患者發(fā)生左束支傳導阻滯；經過分析研究人員認為這兩起不良事件不是由taVNS引起的[35]。此后，在兩項關于taVNS治療耳鳴的國外研究中，所有耳鳴患者在治療過程中均沒有產生特定的不良反應，如心動過緩、血壓變化等[14,15]。以上研究均說明taVNS不會影響心臟的正常功能，對耳鳴患者來說是一種安全的療法。taVNS通過電刺激人體還可能使患者產生一些其他的不適。taVNS應用于臨床的過程中，也發(fā)生過一些輕微的不良反應，例如電極接觸處出現皮膚潮紅、刺痛、頭暈、疲勞、咳嗽等，但這些癥狀在短期內均能恢復正常[17,36,37]。綜上所述，taVNS在治療耳鳴的過程中可能會對患者產生一些輕微的、短期能自愈的不良反應，但并未導致一些嚴重的不良事件發(fā)生，說明taVNS在耳鳴患者中的應用是安全的。

4 小結

VNS聯合聲刺激是一種新的治療手段，能夠安全有效的減輕耳鳴癥狀、改善耳鳴，這可能與聽覺皮層重塑有關，但其具體作用機制還有待于深入了解。VNS聯合聲刺激應用于耳鳴康復所取得的可喜結果為改善耳鳴提供了一種新的思維，腦神經刺激聯合聲刺激在中樞神經系統中發(fā)揮著重要調節(jié)作用。未來的研究應著眼于：①擴大樣本量，進行隨機對照實驗，優(yōu)化VNS刺激參數及探索最佳刺激部位，最大限度地提高VNS聯合聲刺激治療在耳鳴患者中的療效；②進一步探索VNS聯合聲刺激對耳鳴患者聽覺皮層的影響，了解耳鳴改善與聽覺皮層重塑的相關性。