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        自噬在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展 ①

        2022-12-31 12:16:53黃泓鈞
        華夏醫(yī)學(xué) 2022年3期
        關(guān)鍵詞:蛋白激酶活性氧骨關(guān)節(jié)炎

        沈 翀 ,黃泓鈞

        (桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院脊柱骨病外科,廣西 桂林 541001)

        骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種常見(jiàn)的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病,常發(fā)于老年人,其能夠限制患者的活動(dòng)能力,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。隨著人類壽命的延長(zhǎng)和老齡化的發(fā)展,發(fā)病率逐漸升高,目前全球OA患者已超過(guò)3億人[1]。OA主要累及關(guān)節(jié)軟骨,病理表現(xiàn)為軟骨細(xì)胞的數(shù)量變少和軟骨基質(zhì)的分解[2]。軟骨細(xì)胞作為軟骨中唯一的細(xì)胞類型,雖僅占軟骨總體積的1%,但在維持軟骨的完整性方面起著極其關(guān)鍵的作用。

        自噬是真核生物中一種重要的生理機(jī)制,能清除細(xì)胞內(nèi)老化、受損的生物大分子和細(xì)胞器,來(lái)維持細(xì)胞的正常生物功能。在缺氧、能量缺乏、衰老、機(jī)械壓力等應(yīng)激條件下,自噬可以降解老化、受損的生物大分子和細(xì)胞器,獲得能量和物質(zhì),使細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激條件來(lái)促進(jìn)細(xì)胞活性[3]。自噬在保護(hù)骨關(guān)節(jié)炎中的軟骨細(xì)胞一樣起到關(guān)鍵作用,它通過(guò)清除活性氧和抑制細(xì)胞凋亡等調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病理變化,從而發(fā)揮軟骨保護(hù)功能[4]。Carames等[5]于2010年提出自噬對(duì)人和小鼠軟骨細(xì)胞的保護(hù)功能以來(lái),通過(guò)激活自噬來(lái)治療骨關(guān)節(jié)炎引起了越來(lái)越多研究者的關(guān)注[6]。本文就細(xì)胞自噬在骨關(guān)節(jié)炎中的作用進(jìn)行綜述。

        1 自噬在骨關(guān)節(jié)炎調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用

        骨關(guān)節(jié)炎為非單一病因,是多個(gè)因素對(duì)易感個(gè)體共同作用的結(jié)果,衰老、炎癥、凋亡包含其中,自噬與這些因素構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

        1.1 衰老

        骨關(guān)節(jié)炎與衰老密切相關(guān),衰老相關(guān)的表型,如組織和細(xì)胞再生能力受損、炎癥介質(zhì)表達(dá)增加、氧化應(yīng)激等都可以引起軟骨基質(zhì)和細(xì)胞的損傷,促進(jìn)OA發(fā)展。而自噬缺陷廣泛出現(xiàn)在衰老相關(guān)疾病中[7]。Ni等[8]研究發(fā)現(xiàn)OA軟骨中NLRP3炎性蛋白表達(dá)升高,使用NLRP3蛋白抑制劑MCC950可降低炎癥因子、衰老相關(guān)蛋白的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),而自噬抑制劑3-MA能抵消MCC950的作用,該研究提示了炎癥、衰老和自噬在OA發(fā)展中的交互作用。

        1.2 活性氧

        活性氧(reactive oxygen species,ROS)是正常生理過(guò)程中的產(chǎn)物,在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和維持組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[9]。OA軟骨細(xì)胞中ROS水平升高,它作為第二信使,阻止基質(zhì)的合成,激活基質(zhì)金屬蛋白酶,導(dǎo)致軟骨降解。而自噬,尤其是線粒體自噬可以消除細(xì)胞內(nèi)的衰老線粒體和過(guò)氧化物酶體等活性氧來(lái)源,從而防止軟骨細(xì)胞凋亡,延緩OA的進(jìn)展[4]。

        1.3 凋亡

        自噬和凋亡之間存在復(fù)雜的相互調(diào)控,兩者能被一些外界刺激同時(shí)激活、共用一些調(diào)控分子,而且能互相轉(zhuǎn)化[10]。在OA的早期,自噬作為一種防止細(xì)胞死亡的代償性功能被激活。隨著OA的發(fā)展,軟骨細(xì)胞異常代謝增加,超過(guò)了自噬作用功能的極限,導(dǎo)致凋亡大量出現(xiàn),同時(shí)軟骨出現(xiàn)退化,關(guān)節(jié)功能障礙加重[11]。

        1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

        基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分。軟骨細(xì)胞凋亡的同時(shí),大量MMP-13分泌增加,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的崩解,加劇關(guān)節(jié)損傷。正常成人軟骨細(xì)胞也會(huì)持續(xù)產(chǎn)生一定的MMP-13,但可迅速通過(guò)自噬內(nèi)吞降解去除,維護(hù)軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在OA里,軟骨細(xì)胞自噬活性降低,對(duì)MMP-13的吞噬能力下降,導(dǎo)致MMP-13的升高,加重OA的發(fā)展[12]。

        2 自噬在骨關(guān)節(jié)炎中的作用及機(jī)制

        2.1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

        哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K相關(guān)蛋白激酶(pten induced putative kinase,PIKK)家族中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是自噬主要的負(fù)性調(diào)控通路和經(jīng)典的抗凋亡通路[13]。在哺乳動(dòng)物中,mTOR構(gòu)成兩種不同的復(fù)合物 mTORC1和mTORC2,其中mTORC1是ULK1激酶的主要調(diào)控因子,抑制mTORC1可提高ULK1激酶的活性,啟動(dòng)自噬。mTOR及其相關(guān)分子在軟骨細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和凋亡的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用,與OA發(fā)生變化存在關(guān)聯(lián)[14]。Yang等[15]研究發(fā)現(xiàn),自噬在早期OA中被激活,而在晚期OA中被抑制;予以關(guān)節(jié)內(nèi)注射雷帕霉素可抑制大鼠mTORC1從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬,減少細(xì)胞的凋亡,為預(yù)防和治療OA提供了一種新的策略。Bao等[16]也進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-18處理后,軟骨細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR通路被激活,炎癥和凋亡增強(qiáng),OA加重,而用雷帕霉素阻礙PI3K/Akt/mTOR通路能夠提升軟骨細(xì)胞的自噬,減少凋亡,從而保護(hù)IL-18處理的大鼠軟骨細(xì)胞。他們提出使用mTOR的選擇性抑制劑雷帕霉素可以通過(guò)增強(qiáng)自噬治療骨關(guān)節(jié)炎。 Xu等[17]研究證明SIRT3分子能夠通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)自噬,過(guò)表達(dá)SIRT3能抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎癥、凋亡、線粒體功能障礙和軟骨細(xì)胞退變,減輕大鼠OA模型的關(guān)節(jié)損傷,敲除SIRT3則反之,表明SIRT3是一種重要的抗OA因子。Li等[18]發(fā)現(xiàn)合適強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)P2X7的表達(dá)和激活,P2X7可以通過(guò)P2X7/AMPK/mTOR信號(hào)軸促進(jìn)軟骨細(xì)胞自噬,降解炎癥小體NLRP3,減少細(xì)胞的焦亡和凋亡,從而對(duì)OA防治起到積極的作用。

        2.2 腺苷酸活化蛋白激酶

        腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine 5′-monophos phate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是一種高度保守的能量效應(yīng)傳送器,對(duì)細(xì)胞內(nèi)ATP水平的變化高度敏感,受應(yīng)激誘導(dǎo)的表型改變和凋亡[19]。研究證實(shí),OA時(shí)AMPK活性降低,進(jìn)而損害細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài),引發(fā)線粒體功能失常、氧化應(yīng)激、自噬抑制和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激延長(zhǎng)等不良事件,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變性、滑膜炎癥和軟骨下骨重塑異常,恢復(fù)AMPK活性有利于軟骨細(xì)胞存活,延緩關(guān)節(jié)OA進(jìn)展[20]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),高血糖可引起軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激,抑制AMPK信號(hào)通路進(jìn)而阻礙軟骨細(xì)胞自噬,但又能通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)自噬發(fā)生[21]。Lin等[22]發(fā)現(xiàn)d-甘露糖可通過(guò)促進(jìn)AMPK的磷酸化提高細(xì)胞增殖、激活自噬、降低細(xì)胞凋亡、下調(diào)分解代謝,從而減輕IL-1β對(duì)軟骨細(xì)胞的損害,提示d-甘露糖具有軟骨保護(hù)作用,可作為一種潛在的新型OA治療藥物。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能在OA模型小鼠的體內(nèi)外增加AMPKa磷酸化水平,上調(diào)SIRT1蛋白表達(dá),增加自噬,減少分解代謝和凋亡,證明二甲雙胍具有治療骨關(guān)節(jié)炎的潛力。

        2.3 NF-κB信號(hào)通路

        NF-κB是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素,調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫反應(yīng)的相關(guān)代謝變化,其炎癥反應(yīng)信號(hào)通路與自噬信號(hào)通路有重疊部分,它的激活除了能減輕炎癥、抗凋亡外,還有激發(fā)自噬的機(jī)體適應(yīng)機(jī)制[24]。Feng等[25]證明,抑制NF-κB通路能通過(guò)激活軟骨細(xì)胞自噬,減少細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)正常細(xì)胞。Lee等[26]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑飛燕草素可通過(guò)激活Nrf2和NF-κB信號(hào)通路,促進(jìn)自噬,維持其細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡和減少凋亡來(lái)減少活性氧對(duì)軟骨細(xì)胞的損害。Pei等[27]發(fā)現(xiàn),土木香內(nèi)酯可通過(guò)抑制STAT3和NF-κB信號(hào)通路,增加自噬,減輕IL-1β的炎癥反應(yīng),緩解軟骨的變性。

        2.4 微型核糖核酸

        微型核糖核酸(microRNAs,miRNAs)是一種小型非編碼單鏈調(diào)控RNA,參與基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,影響幾乎所有的疾病和發(fā)育過(guò)程[28]。近年研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNAs,如miR-140-5p、miR-140-3p、miR-146a等與OA的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[29]。此外,Cai等[30]研究發(fā)現(xiàn),miR-27a在OA軟骨和IL-1β處理的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),miR-27a靶向PI3K基因的3′末端,可直接下調(diào)PI3K的表達(dá),降低IL-1β處理的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的自噬,增加其凋亡,證實(shí)了miR-27a是機(jī)體正常細(xì)胞中PI3K/Akt/mTOR軸的調(diào)控因子,參與OA的發(fā)病機(jī)制。Li等[31]發(fā)現(xiàn)OA軟骨組織中miR-375表達(dá)上調(diào),ATG2B表達(dá)下調(diào),miR-375可以靶向ATG2B 的3′端并抑制其在軟骨細(xì)胞中的表達(dá),進(jìn)而抑制自噬,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,轉(zhuǎn)染miR-375模擬物后軟骨細(xì)胞的凋亡率增加,而抑制miR-375可以緩解OA相關(guān)癥狀。Wu等[32]發(fā)現(xiàn),髕下脂肪墊間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體可以增強(qiáng)軟骨細(xì)胞自噬水平,抑制細(xì)胞凋亡,減輕OA嚴(yán)重程度,并進(jìn)一步證明外泌體中的miR-100-5p與mTOR的3′-端非翻譯區(qū)結(jié)合,抑制mTOR信號(hào)通路,是髕下脂肪墊間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體治療OA的機(jī)理。

        3 展望

        綜上所述,自噬能通過(guò)清理有害物質(zhì)和損傷的細(xì)胞器維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),抑制軟骨細(xì)胞凋亡,減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。在OA的發(fā)病機(jī)制中,自噬與活性氧、細(xì)胞衰老、凋亡等共同構(gòu)成OA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。自噬有mTOR、AMPK等多個(gè)調(diào)控靶點(diǎn),盡管其在OA發(fā)病機(jī)制中的作用還沒(méi)完全被詮釋,但自噬作為OA的治療靶點(diǎn)仍具有廣闊的前景,有望為臨床提供新的治療方案。

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