胡園 綜述 王朋，代文莉 審校

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)核醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443003

前列腺癌特異性膜抗原(prostate cancer specific membrane antigen，PSMA)也稱為谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCP Ⅱ)、N-乙酰基-L 天冬酰胺-L-谷氨酸肽酶(NAALADase Ⅰ)及葉酸水解酶(FOLH1)，于1987年在轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)[1]。PSMA高表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞中，特別是在低分化、激素難治性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中[2-3]。2012年，PSMA分子探針首次成功用于前列腺癌患者的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)[4]。由此人們普遍認(rèn)為PSMA是前列腺癌的特異性靶點(diǎn)，對前列腺癌診斷及治療具有極高的特異性。但是，隨著PSMA 在臨床的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外已有大量研究發(fā)現(xiàn)PSMA的表達(dá)并不局限于前列腺癌，在其他腫瘤中也同樣表達(dá)。這些研究進(jìn)一步加深了對PSMA 臨床應(yīng)用的認(rèn)識。本文就PSMA PET/CT 在非前列腺癌腫瘤中的臨床應(yīng)用做一系統(tǒng)綜述。

1 PSMA分子探針

PSMA是一種Ⅱ型跨膜蛋白，其包括胞內(nèi)段、跨膜段及胞外段。胞外段是PSMA 的活性部位，含有雙核鋅指結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)PSMA與配體結(jié)合的親和力[5]。胞外段與PSMA 配體結(jié)合后被內(nèi)化，保留在溶酶體內(nèi)[6]，或者被釋放在細(xì)胞中，分布在細(xì)胞內(nèi)[7]，這使PSMA配體可在細(xì)胞內(nèi)高水平積聚。

PSMA 高表達(dá)于前列腺癌中，此前被認(rèn)為是前列腺癌特異性靶分子，但近年來研究表明，其也在正常組織及其他非前列腺腫瘤中表達(dá)。生理情況下，68Ga-PSMA PET/CT 顯像時腮腺、頜下腺、淚腺、甲狀腺、腎上腺、十二指腸、小腸、脾臟、肝臟、腎臟(近端小管)、胰腺、胃、直腸、睪丸等可見輕、中度顯像[8-10]。此外，炎癥及多種良惡性腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)PSMA[11-16]。PSMA 分子探針用于前列腺癌的成像機(jī)制已經(jīng)非常明了，主要是由于PSMA在前列腺癌細(xì)胞膜表面高表達(dá)。而對于非前列腺癌腫瘤的成像機(jī)制，很多研究證實(shí)了PSMA在腫瘤新生血管中存在表達(dá)[15，17-22]。因此，PSMA分子探針可能針對多種腫瘤進(jìn)行成像。

2 PSMAPET/CT在非前列腺腫瘤中的臨床應(yīng)用

2.1 腎細(xì)胞癌 現(xiàn)有研究證實(shí)腎細(xì)胞癌新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上PSMA 呈高表達(dá)。BACCALA 等[23]研究發(fā)現(xiàn)PSMA 在76.2%(16/21)的透明細(xì)胞癌、31.2%(5/16)的嫌色細(xì)胞癌、52.6%(10/19)的腎嗜酸細(xì)胞瘤和21.4%(3/14)的移行細(xì)胞癌中表達(dá)。另外其研究發(fā)現(xiàn)PSMA在乳頭狀癌和血管平滑肌脂肪瘤中不表達(dá)[19，24]，這提示PSMA PET/CT可能適用于部分腎細(xì)胞癌的顯像。2014 年，DEMIRCI 等[25]首次將68Ga-PSMA-11 用于腎細(xì)胞癌顯像，發(fā)現(xiàn)其對腎細(xì)胞癌顯像明顯優(yōu)于18F-脫氧葡萄糖(FDG)。另部分研究也證實(shí)了該觀點(diǎn)[26-27]。PSMA PET/CT 在腎細(xì)胞癌分期上也有一定價值。原發(fā)性或復(fù)發(fā)性腎細(xì)胞癌傳統(tǒng)TNM分期主要是依據(jù)增強(qiáng)CT，而在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的早期，增強(qiáng)CT 在檢測小的轉(zhuǎn)移性病變方面卻不敏感[28]。RHEE 等[29]對10例腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT 掃描，發(fā)現(xiàn)其對腎細(xì)胞癌檢出的敏感性為92.1% (80/87)，陽性預(yù)測值為97.2% (35/36)，而CT 檢出敏感性為68.6%(61/89)，陽性預(yù)測值為80.0%(32/40)。與此同時發(fā)現(xiàn)通過68Ga-PSMA PET/CT 檢測出一個小的肝轉(zhuǎn)移灶，而此前在增強(qiáng)磁共振、增強(qiáng)CT 及超聲中均未發(fā)現(xiàn)。DEMIRCI等[25]對1例腎細(xì)胞癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的患者分別進(jìn)行了68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示在所有骨轉(zhuǎn)移灶中前者具有更高的攝取值(PSMA SUVmax28.3～35.0，F(xiàn)DG SUVmax5.2～7.2)。綜上，68Ga-PSMA PET 對腎癌小病灶以及骨轉(zhuǎn)移的檢出有較高的敏感性，有利于腎細(xì)胞癌患者的分期，并且指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方式。

2.2 肺癌 WANG 等[30]采用免疫組織化學(xué)的方法對150 例肺癌患者肺組織PSMA 表達(dá)情況進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中PSMA的陽性率分別為70.0%(21/30)和85.1%(74/87)，在腫瘤細(xì)胞中PSMA的陽性率分別為0(0/30)和54.0%(47/87)。并且非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞PSMA 表達(dá)水平與患者的年齡和臨床病理分期呈負(fù)相關(guān)。隨后更多的研究發(fā)現(xiàn)PSMA可以對肺癌進(jìn)行顯像。JOCHUMSEN 等[31]對一例高危前列腺癌患者分別進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT 和18F-FDG PET/CT成像，發(fā)現(xiàn)左肺有一個毛刺狀結(jié)節(jié)病灶，對68Ga-PSMA 攝取增高，而18F-FDG 攝取不高，后經(jīng)組織學(xué)活檢證實(shí)該病灶為高分化肺腺癌。USMANI等[32]對一例73 歲前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)肺部有毛刺樣結(jié)節(jié)狀病灶，隨后組織學(xué)證實(shí)為肺腺癌。除此之外，68Ga-PSMA PET/CT可以對原發(fā)性肺癌的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行成像。SHETTY等[33]對一例原發(fā)性肺癌患者行68Ga-PSMA 成像，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)對顯像劑攝取增高，進(jìn)行穿刺活檢后證實(shí)為肺癌轉(zhuǎn)移病灶。但是，68Ga-PSMA PET/CT 成像針對原發(fā)性肺癌和轉(zhuǎn)移性肺部腫瘤尚不能做出很好的區(qū)分，PYKA 等[34]的研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌肺轉(zhuǎn)移病灶的平均SUVmax為4.4±3.9，原發(fā)性肺癌為5.6±1.6(P=0.408)，二者之間的SUV 范圍存在明顯的重疊。

2.3 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 NOMURA等[35]對19例不同分化程度的腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行PSMA 染色，結(jié)果顯示正常腦組織微血管(4 例)無PSMA 染色；Ⅰ級膠質(zhì)瘤血管呈中度染色；Ⅱ級和Ⅲ級膠質(zhì)瘤無血管染色，但有少量(＜2%)腫瘤細(xì)胞染色；Ⅳ級膠質(zhì)瘤的腫瘤微血管均有強(qiáng)PSMA 染色。SASIKUMAR 等[36]對5 例高級別膠質(zhì)瘤分別用68Ga-PSMA-11 PET/CT 及18F-FDG PET/CT 進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)與18F-FDG 相比，68Ga-PSMA-11 顯像腫瘤背景比高，能夠更好顯示腫瘤病灶。MARAFI等[37]對1 例懷疑復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者進(jìn)行18F-PSMA PET/CT 成像，圖像顯示右側(cè)頂葉病變中有強(qiáng)烈的顯像劑攝取，最終經(jīng)病理證實(shí)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)。膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后與分級密切相關(guān)，高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后通常較差。因而臨床迫切需要更好的方法來對膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級。目前有研究發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA PET/CT 成像似乎有助于區(qū)分高低級別的膠質(zhì)瘤。VERMA 等[38]對10 例最終確診為膠質(zhì)瘤的患者分別用68Ga-PSMA-11 PET/CT 及18F-FDG PET/CT 成像。18F-FDG PET/CT 顯示高級別膠質(zhì)瘤有明顯的顯像劑的攝取，而低級別膠質(zhì)瘤無攝取，但是由于腫瘤背景比不高，18F-FDG PET/CT 對病灶成像不夠清晰。而在68Ga-PSMA-11 PET/CT 成像中有7 例高級別膠質(zhì)瘤患者(WHO 分級為Ⅳ級)的攝取值明顯高于3 位低級別膠質(zhì)瘤患者(WHO 分級為Ⅱ級)，平均SUVmax分別為16.9 和2.9。由此可見高級別膠質(zhì)瘤可能比低級別的膠質(zhì)瘤具有更高的SUVmax。這項(xiàng)研究表明PSMA可能在膠質(zhì)瘤的分級上有重要價值。此外，目前SALASFRAGOMENLI 等[39]發(fā)現(xiàn)在腦放射性壞死灶中PSMA 也存在高攝取，這有可能限制PSMA PET/CT 在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用，但還需要進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。

2.4 甲狀腺癌 BYCHKOV等[40]研究了267個甲狀腺腫瘤，發(fā)現(xiàn)PSMA在甲狀腺腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)率為45.0%(120/267)，其中46.0% (24/52)的濾泡性甲狀腺癌、51.0% (61/120)的乳頭狀癌、50.0%(4/8)的低分化甲狀腺癌、40.0% (4/10)的髓樣癌、40.0%(4/10)的未分化甲狀腺癌、63.0%(15/24)的放射性碘難治性甲狀腺癌表達(dá)PSMA，在濾泡性腺瘤中的表達(dá)為19.0%(8/43)。HEITK?TTER 等[41]用免疫組化的方法研究了101 個甲狀腺腫瘤的樣本，發(fā)現(xiàn)PSMA在甲狀腺癌新生血管表達(dá)為57.1% (36/63)，其中58.0%(18/31)的甲狀腺乳頭狀癌、40.0%(4/10)的濾泡狀癌、33.3%(4/12)的髓樣癌、100.0%(6/6)的低分化甲狀腺癌和100.0% (4/4)的間變性甲狀腺癌表達(dá)PSMA。而在甲狀腺良性疾病的新生血管中PSMA表達(dá)率為13.2%(5/38)，顯著低于甲狀腺癌。此外，與分化型甲狀腺腫瘤相比，低分化和未分化甲狀腺癌的新生血管中PSMA 表達(dá)顯著升高。MOORE 等[42]的研究也同樣證實(shí)了分化型的甲狀腺癌中有明顯的PSMA 表達(dá)，且均高于良性甲狀腺腫瘤(P＜0.001)。由此可見，新生血管內(nèi)皮細(xì)胞PSMA 的表達(dá)在甲狀腺癌中很常見，這為臨床對甲狀腺癌的診斷提供了新思路。KANTHAN 等[43]將68Ga-PSMA PET/CT 運(yùn)用于一例甲狀腺癌患者顯像中，其SUVmax為25.3，隨后超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實(shí)為濾泡性甲狀腺癌。68Ga-PSMA PET/CT也可檢出甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性病灶。LüTje等[44]對6例18F-FDG 陰性的轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)5 例經(jīng)病理證實(shí)的轉(zhuǎn)移灶有PSMA 的攝取。這為患者治療方式的選擇及預(yù)后的評估提供了一定的幫助。

2.5 肝癌 TOLKACH 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，89.9%(323/359)的肝細(xì)胞癌新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PSMA。JIAO 等[46]也做了類似的研究，發(fā)現(xiàn)74.0% (76/103)的肝細(xì)胞癌新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PSMA，26.0% (27/103)沒有檢測到表達(dá)，100.0%(103/103)的肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞中未檢測到PSMA 表達(dá)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌分化越差、腫瘤分期越高或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者PSMA 表達(dá)也越高。這兩項(xiàng)研究均顯示肝細(xì)胞癌新生血管內(nèi)皮細(xì)胞PSMA 呈高表達(dá)，這為今后PSMA PET/CT 在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用開拓了前景。起初，很多研究都是通過對前列腺癌患者進(jìn)行PSMA PET/CT 成像后偶然發(fā)現(xiàn)肝臟病灶顯影[47-48]。例如，SASIKUMAR 等[48]報道1 例前列腺癌患者行68Ga-PSMA PET/CT 成像，顯示肝臟高攝取病灶，隨后病檢證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌。KUYUMCU 等[49]對19 例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行68Ga-PSMA PET/CT 成像，發(fā)現(xiàn)其中84.0%(16/19)的患者顯像呈陽性，其中3 例呈中等攝取，13 例呈高度攝取，SUVmean為17.4±9.0。PSMA PET/CT 在肝細(xì)胞癌分期中也有一定價值。ERHAMAMCI 等[50]的研究中提到68Ga-PSMA PET/CT可增加肝臟惡性腫瘤的檢出率并指導(dǎo)治療方式的選擇。一例病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌的患者分別進(jìn)行18F-FDG PET/CT 和68Ga-PSMA PET/CT 成 像，病 灶SUVmax分別為7.6和20.3。由此可見，68Ga-PSMA PET/CT在肝癌顯像中呈現(xiàn)一定優(yōu)勢。相比18F-FDG而言，肝癌病灶對68Ga-PSMA 的高攝取可提高原發(fā)灶的檢出率，有助于肝癌分期，指導(dǎo)臨床選擇更加合適的治療方案。

2.6 乳腺癌 WERNICKE等[51]對106例AJCC分期為Ⅰ～Ⅳ期乳腺癌患者的腫瘤切片行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)在74.0% (68/92)的原發(fā)性乳腺癌和100.0%(14/14)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中腫瘤新生血管PSMA表達(dá)呈陽性，而在正常乳腺組織或癌細(xì)胞中均未檢測到PSMA 的表達(dá)。TOLKACH 等[52]的研究中不僅發(fā)現(xiàn)60.0%(189/315)的乳腺癌患者新生血管內(nèi)皮細(xì)胞PSMA 表達(dá)呈陽性，還發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中PSMA 表達(dá)率最高(比其他類型的乳腺癌高4～5 倍)。SATHEKGE等[53]對19 例女性患者(分別為9 例新診斷的乳腺癌患者，5 例局部復(fù)發(fā)，5 例在治療前發(fā)生轉(zhuǎn)移)行68Ga-PSMA PET/CT 成像，在檢測到的81 個病灶中，84.0%(61/81)的病灶呈現(xiàn)PSMA 高攝取，同時發(fā)現(xiàn)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病灶對PSMA 的攝取程度明顯高于原位灶或者局部復(fù)發(fā)灶，以上結(jié)論在KASOHA等[54]的研究中也得到證實(shí)。除此之外，SATHEKGE等[55]的研究顯示68Ga-PSMA PET/CT 同18F-FDG PET/CT 類似，可以對乳腺癌轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行顯示?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，PSMA可作為乳腺癌成像的靶點(diǎn)，且對轉(zhuǎn)移性乳腺癌及三陰性乳腺癌成像效果更佳。

2.7 其他 除了上述腫瘤外，PSMA PET/CT 還可以針對結(jié)腸癌[18]、多發(fā)性骨髓瘤[56]、胃腸間質(zhì)瘤[57]、輸尿管移性上皮細(xì)胞癌[58]等惡性腫瘤進(jìn)行成像。此外，目前也有PSMA PET/CT 針對良性病變成像的病例報道，例如：血管脂肪瘤[16]、腎上腺腺瘤[59]、結(jié)節(jié)病[60-61]、炎性病變[62-64]等，但其價值仍需要大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 小結(jié)

越來越多的研究表明，PSMA 在多種非前列腺腫瘤中表達(dá)，尤其是在腫瘤相關(guān)的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中。此前認(rèn)為PSMA 是前列腺癌特異性靶點(diǎn)的觀念也已逐漸過時?？陀^全面認(rèn)識PSMA的表達(dá)規(guī)律，有助于更好地發(fā)揮PSMA 分子探針在前列腺癌和其他腫瘤中的應(yīng)用價值，避免誤診，從而更好地為臨床和患者服務(wù)。