唐賢哲，趙 昀，田 云，鄧麗瓊，劉紅粘，肖勛剛

(郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423300)

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)的患者逐年增多，而由于骨質(zhì)疏松引發(fā)的人工關(guān)節(jié)假體松動(dòng)或假體周?chē)钦鄣葒?yán)重并發(fā)癥對(duì)骨科醫(yī)生發(fā)出挑戰(zhàn)，術(shù)后骨質(zhì)疏松依然是一個(gè)容易被外科醫(yī)生和患者忽視的重要問(wèn)題。目前提出應(yīng)用藥物提高假體周?chē)墓敲芏?，可減少假體植入失敗或假體周?chē)钦鄣娘L(fēng)險(xiǎn)，然而，膝關(guān)節(jié)置換骨丟失的機(jī)制尚未完全闡明，各種抗骨質(zhì)疏松藥物的療效也存在一定爭(zhēng)議。

1 TKA患者發(fā)生骨丟失的相關(guān)機(jī)制

TKA作為晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的一種可靠且有成本效益的治療方法而普遍存在[1]。然而，術(shù)后的骨丟失與TKA失敗密切相關(guān)，它可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后假體松動(dòng)和假體周?chē)钦?。假體周?chē)钦鄣臄?shù)量不斷增加，這些病例大多是骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折，且手術(shù)難度大、費(fèi)用高且住院時(shí)間長(zhǎng)[2]。年齡、性別及骨質(zhì)疏松是實(shí)施TKA患者發(fā)生假體周?chē)钦鄣闹饕ｋU(xiǎn)因素[3]。TKA術(shù)后的應(yīng)力屏蔽和骨吸收可能是假體失效的原因之一，目前，有大量證據(jù)[4-5]表明TKA術(shù)后伴有假體周?chē)橇縼G失，假體植入引起的骨丟失會(huì)損害假體本身的穩(wěn)定性，導(dǎo)致術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)。聚乙烯磨損顆粒被認(rèn)為是誘發(fā)關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨丟失的另一主要原因。有證據(jù)[6]表明，磨損顆粒是刺激假體周?chē)装Y并發(fā)生骨丟失的一個(gè)重要因素，這可能是導(dǎo)致假體無(wú)菌性松動(dòng)以及局部骨溶解的主要原因。顆粒刺激了多種炎癥介質(zhì)的釋放，增加了破骨細(xì)胞活性以及抑制成骨細(xì)胞活性，這些介質(zhì)包括前列腺素(PG)、腫瘤壞死因子(TNF)以及白細(xì)胞介素(IL-1和IL-6)。

2 抗骨質(zhì)疏松治療在TKA患者中的應(yīng)用

2.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是目前治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的首選藥物，作為抑制骨吸收的特異性介質(zhì)，其生化和分子機(jī)制仍有待闡明[7]。雙膦酸鹽不僅抑制單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，還誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及破骨細(xì)胞凋亡。然而，也有報(bào)道顯示雙磷酸鹽對(duì)成骨細(xì)胞的終末分化有抑制作用，從而延緩了骨愈合[8]。在假體松動(dòng)的周?chē)墙M織中可以找到大量巨噬細(xì)胞、特異性細(xì)胞因子以及活躍的破骨細(xì)胞[9]。雙膦酸鹽可以防治TKA后假體周?chē)莵G失，并提高骨量。研究[10]表明，雙膦酸鹽不僅可以維持骨量，還能改善骨組織的微結(jié)構(gòu)。胡煒等[11]研究也表明TKA后患者靜滴唑來(lái)膦酸可以有效防治骨質(zhì)疏松，對(duì)降低假體周?chē)钦埏L(fēng)險(xiǎn)及提高膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分發(fā)揮作用，但其研究樣本量少且隨訪時(shí)間較短，后期的效果并不確切，尚需大樣本對(duì)照研究證實(shí)。

2.2 雌激素及雌激素受體激動(dòng)劑

雌激素被證實(shí)可減少骨吸收，并促進(jìn)骨形成，從而增加髖部骨密度，當(dāng)其與維生素D聯(lián)合給藥時(shí)，還起到協(xié)同的骨保留效應(yīng)。然而，長(zhǎng)期服用雌激素會(huì)增加乳腺癌、中風(fēng)、血栓形成和心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了其治療骨質(zhì)疏松的好處[12]。雷洛昔芬是被批準(zhǔn)用于防治骨質(zhì)疏松癥的選擇性雌激素受體激動(dòng)劑，可以降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是，它同樣增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[13]。所以，雌激素或雌激素激動(dòng)劑減少假體周?chē)莵G失或增加假體周?chē)敲芏鹊哪芰ι形幢谎芯孔C實(shí)，而其潛在的風(fēng)險(xiǎn)不利于長(zhǎng)期使用。

2.3 降鈣素

降鈣素是抑制破骨細(xì)胞骨吸收，替代激素治療和雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的一種方法[14]。Cankaya等[15]報(bào)道，圍手術(shù)期應(yīng)用降鈣素可增加假體周?chē)敲芏燃凹袤w穩(wěn)定性。降鈣素能抑制骨吸收指標(biāo)的升高，并有降低THA術(shù)后假體無(wú)菌性松動(dòng)的可能性。然而，目前關(guān)于降鈣素治療膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周?chē)莵G失尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

2.4 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)

PTH是一種能直接刺激骨形成的合成劑，可增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。PTH具有劑量和時(shí)間依賴性，短期治療效果最好，特立帕肽作為已知的重組人PTH(1-34)片段被人熟知，被批準(zhǔn)僅用于18～24個(gè)月內(nèi)的抗骨質(zhì)疏松治療，其適應(yīng)癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松且面臨骨折高風(fēng)險(xiǎn)或?qū)﹄p膦酸鹽無(wú)效的女性。目前正在研究的全長(zhǎng)PTH分子，即人重組PTH(1-84)似乎也具有合成性質(zhì)[16]。Body等[17]的研究認(rèn)為，在患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女中，特立帕肽治療比利塞膦酸鈉更有效，并在治療7個(gè)月后，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這可能為提高關(guān)節(jié)置換術(shù)后骨丟失提供一種治療方案，PTH與抗吸收藥物聯(lián)合使用可能比單獨(dú)使用任何一種藥物都有更好的效果。但也有研究表明[18]，PTH在雙膦酸鹽存在時(shí)可能不太有效，單獨(dú)使用PTH所獲得的腰椎骨密度增加要高于PTH聯(lián)合阿侖膦酸鹽或單獨(dú)使用阿倫磷酸鹽治療。盡管如此，而PTH聯(lián)合阿侖膦酸鹽使用是否能更有效地減少假體無(wú)菌性松動(dòng)或脆性骨折有待更多研究證實(shí)。

2.5 鈣劑和維生素D

Jackson等[19]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女服用鈣和維生素D可改善髖部骨密度而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，但是支持使用鈣和維生素D來(lái)減少脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)非常有限。但鮭魚(yú)降鈣素鼻噴霧劑聯(lián)合維生素D和鈣劑在降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出了較高的療效。

2.6 合成代謝藥物治療

合成代謝藥物通過(guò)直接刺激骨形成，除了增加骨量外，還可以改善骨質(zhì)量并降低骨折發(fā)生率。除了目前批準(zhǔn)使用的重組人PTH(1-34)，還包括生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1,IGF1)和雷尼酸鍶。研究表明[20]，生長(zhǎng)激素對(duì)男性和女性患者骨密度的影響都很小，其原因可能是骨形成和骨吸收都被激活。雷尼酸鍶具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的能力，其作用機(jī)制尚不清楚，可能包括鈣敏感受體的激活和成骨細(xì)胞的陽(yáng)離子感應(yīng)機(jī)制。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶具有刺激成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞活性的雙重作用，具有良好的成骨潛能。目前為止，合成代謝藥物在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中的應(yīng)用尚缺乏有效證據(jù)，但也為其治療提供了新的思路。

2.7 基因治療

骨保護(hù)素(OPG)是一種抑制破骨細(xì)胞活化從而抑制骨吸收的天然蛋白，有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明重組OPG腺病毒相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因治療可有效抑制磨損顆粒誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和骨溶解[22]。一些磨損顆粒介導(dǎo)所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和相關(guān)白細(xì)胞介素，這些細(xì)胞因子導(dǎo)致骨種植界面上破骨細(xì)胞的聚集和活化，從而導(dǎo)致無(wú)菌性松動(dòng)和骨溶解。有研究[23]表明TNFα拮抗劑在抑制鈦顆粒引起的炎癥中起著重要作用，為預(yù)防磨損顆粒引起的炎癥和骨溶解提供了潛在的治療手段。Lin等[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)基因修飾的NF-κB-IL4間充質(zhì)干細(xì)胞具有減輕磨損顆粒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)?；蛑委熒刑幱趯?shí)驗(yàn)階段，其相關(guān)機(jī)制及抗骨質(zhì)疏松的療效仍需進(jìn)一步證明。然而，重組OPG腺病毒相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因治療、TNF相關(guān)抑制劑的基因傳遞、白細(xì)胞介素的基因治療等在人工關(guān)節(jié)植入所產(chǎn)生的磨損顆粒誘導(dǎo)骨溶解方面可發(fā)揮潛在作用。

3 小 結(jié)

TKA作為治療晚期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的一種可靠且有成本效益的方法而普遍存在，同時(shí)隨著醫(yī)療水平與假體生物材料研究的發(fā)展，行TKA的患者逐年增多。然而，人工關(guān)節(jié)假體植入術(shù)后患者的抗骨質(zhì)疏松治療仍是一個(gè)值得每位外科醫(yī)生和患者重視的問(wèn)題。目前，大量研究提示通過(guò)藥物來(lái)提高假體周?chē)墓敲芏?，減少種植失敗或假體周?chē)钦埏L(fēng)險(xiǎn)的可行性，如雙磷酸鹽類、雌激素及雌激素受體激動(dòng)劑、降鈣素、合成代謝藥以及尚在研究的基因治療等，它們都有望為膝關(guān)節(jié)假體周?chē)莵G失提供有效治療。因此，抗骨質(zhì)疏松藥物治療的相關(guān)機(jī)制、新藥開(kāi)發(fā)、使用方法及臨床的大樣本對(duì)照研究等仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。