林柏柏，錢風華，錢義明，趙 雷，孫 旗，褚夢瑤，沈夢雯*

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海 200080； 2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院 急診醫(yī)學科，上海 200437)

膿毒癥(sepsis)是宿主對感染的反應失調所致的致命性的器官功能障礙[1]，膿毒癥的主要死因是多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，主要原因是暴發(fā)性的全身炎性反應，包括炎性細胞的廣泛激活，以及炎性介質的大量釋放[2]，并且部分患者還會出現(xiàn)并發(fā)毛細血管滲漏綜合征(capillary leakage syndrome, CLS)，這主要是因為毛細血管內皮細胞損傷，血管通透性增加而導致血管內大量液體及血漿蛋白快速滲漏到組織間隙[3]。膿毒癥一旦發(fā)生，病情進展迅速，其發(fā)病率和病死率均很高。炎性級聯(lián)反應可誘發(fā)CLS，而CLS又可加重炎性反應，造成惡性循環(huán)。為探索該疾病治療效果最佳的方法，本研究分析了此病的發(fā)病機制，總結了臨床上對其治療的方案。

1 毛細血管滲漏綜合征(CLS)發(fā)病機制

CLS的發(fā)病機制復雜，目前還未明確闡述。特發(fā)性毛細血管滲漏綜合征(CLS)的致病分子主要有3種，分別是細胞因子、血管生成素2(angiopoietin-2, Ang2)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，這些分子主要與血管內皮的通透性增加有關[4-6]。毛細血管內皮細胞及基底膜共同構成了毛細血管屏障，毛細血管內皮細胞的完整性在毛細血管屏障功能上發(fā)揮關鍵作用[7]。

1.1 過度炎性反應

炎性失衡是膿毒癥發(fā)病機制的最關鍵基礎，并貫穿膿毒癥的整個過程。引起該反應的病原體包括細菌、真菌、寄生蟲和病毒等，當病原體侵犯機體時，單核-巨噬細胞系統(tǒng)被激活，觸發(fā)細胞因子風暴和激活先天免疫系統(tǒng)[8-9]，先天免疫系統(tǒng)的激活由模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)介導，通過檢測損傷相關分子模式(damage-associated molecular-patterns, DAMP)或病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)來激活免疫細胞，并且因此上調了炎性相關因子的表達[10]。在內外源因子的危險信號刺激下，通過模式識別途徑(如：Toll樣受體信號通路)誘導c-Jun N端激酶(Jun N-terminal kinase, JNK)、P38促分裂原激活蛋白的活化激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號通路，進而產生炎性細胞因子，如白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素(interferon, IFN)和銜接蛋白1(adaptor protein 1, AP-1)[11]。炎性因子可損傷毛細血管內皮細胞，導致血管內皮細胞損傷、凋亡， 細胞完整連接出現(xiàn)異常，引起內皮細胞功能失調及細胞被膜破壞，出現(xiàn)毛細血管通透性增加[6]。

1.2 微循環(huán)障礙

血管生成素2(Ang2)是一種生長因子，屬于血管生成素/Tie((endothelial cell tyrosine kinase,內皮細胞酪氨酸激酶)信號傳導途徑，是參與血管生成的主要途徑之一。Ang2對血管內皮細胞生理至關重要，并通過調節(jié)內皮細胞通透性和血管生成功能在血管相關疾病中發(fā)揮關鍵作用[12]。Ang2最初被認為是一種通過同一受體具有拮抗活性的血管破壞劑，在發(fā)炎的內皮細胞中，Tie1(內皮細胞酪氨酸激酶1)裂解導致Ang2活性從正常情況下的激動性轉變?yōu)檗卓箘┬?。通過阻斷Ang2可在體外減輕急性全身性CLS血清誘發(fā)的內皮細胞(endothelial cells,EC)屏障功能障礙[13]。在高血糖或低氧血癥期間，Ang2水平升高會激活Tie2(內皮細胞酪氨酸激酶2)，誘導周細胞從基底膜上脫離并引起周細胞遷移[14]。周細胞是一種包圍全身毛細血管和靜脈中內皮細胞的壁細胞，可抑制蛋白質的表達，從而誘導血管滲透性。缺乏周細胞的小鼠表現(xiàn)出較高的Ang2水平，這表明周細胞可能通過調節(jié)Ang2的水平，限制血管通透性[14]。綜上所述Ang2作用于內皮細胞，增加內皮通透性并且還作用于周細胞，引起周細胞從基底膜脫離，進一步引起血管滲漏，提示Ang2可能是血管滲透性的重要介質。

血管內皮生長因子(VEGF)能誘導血管通透性[15]，是唯一特異性作用于血管內皮細胞的生長因子，屬于糖類蛋白[16]。VEGF由多種細胞分泌，與內皮細胞中的同源酪氨酸激酶VEGF受體(VEGFR)結合。VEGF刺激誘導其受體VEGF受體-2(VEGFR2)的Tyr951磷酸化，T細胞特異性接頭(TSAd)與VEGFR2中的磷酸化Y951結合，激活非受體酪氨酸激酶SRC，進而通過VE-鈣黏著蛋白的磷酸化增加血管通透性[17]。最近發(fā)現(xiàn)VEGFR3(VEGF受體-3)對于保持VEGFR2的表達處于受控狀態(tài)，調節(jié)VEGFA /VEGFR2信號傳導，從而調節(jié)血管內皮細胞的血管通透性[18]。在異常視網(wǎng)膜血管生成的小鼠模型中，通過抑制血管內皮生長因子-A(VEGF-A)/Ang2可降低血管滲漏，改善血管的通透性和細胞凋亡[19]。綜上所述，VEGFR2是主要的信號傳導受體，其活化可促進血管內皮細胞的通透性。

2 臨床治療經驗總結

2.1 積極治療原發(fā)病

積極治療原發(fā)疾病膿毒癥，對于并發(fā)CLS患者而言有著重要的意義，在臨床治療過程中，應加強對膿毒癥患者各項體征的監(jiān)測力度，積極去除誘因及減輕炎性反應，改善微循環(huán)，進而減少毛細血管滲漏，達到維持內環(huán)境穩(wěn)定，保護機體臟器功能的狀態(tài)。

2.2 維持有效血容量

液體管理治療是治療膿毒癥并發(fā)CLS主要手段，關鍵在于補充液體，改善組織器官循環(huán)灌注，增加血漿膠體的滲透壓。目前臨床上常選擇晶體液和膠體液，其中晶體液相對分子質量小，需對輸注量進行嚴格的控制，若輸注量過多，大多滲漏到組織間隙，加重組織水腫，反而加重病情。因此在維持機體循環(huán)灌注的同時，需要限制補液量，輔助運用利尿劑，防止輸入過多的晶體液加重全身皮膚黏膜組織水腫，導致或加重肺水腫、胸腔和腹腔器官損傷。相對于晶體液持續(xù)治療，快速膠體液對維持機體血流動力學的穩(wěn)定較為合適。臨床上常使用的膠體液為濃度為6%的羥乙基淀粉，具有較好的擴容效果，不會導致組織間隙水腫，同時能提高并保持血漿滲透壓[20]。

2.3 改善毛細血管通透性

膿毒癥患者毛細血管通透性的增加是導致CLS的最主要原因[21]。在CLS急性期通過運用糖皮質激素負向調控炎性因子介導的血管內皮損傷過程，可能有一定的療效，但因其副作用大預防效果不明顯，不主張預防性使用。烏司他丁能有效改善保護CLS患兒的血管內皮細胞功能的作用,降低血管通透性,改善人體微循環(huán)及組織灌注,發(fā)揮組織器官的保護作用[22]。

2.4 維持有效氧供

膿毒癥并發(fā)CLS時?？沙霈F(xiàn)胸腔積液導致呼吸困難、低氧血癥等癥狀，臨床可通過機械通氣的方法，維持有效通氣和換氣，改善患者的呼吸功能，緩解呼吸困難及低氧血癥，減緩病情的發(fā)展。

2.5 連續(xù)腎臟替代療法

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)通過改善毛細血管內皮細胞的功能，負向調控炎性因子，防止炎性瀑布效應及微循環(huán)障礙，有效改善膿毒癥后期患者的預后[23]。CRRT可有效減輕機體炎性反應，減輕血管內皮細胞損傷，改善毛細血管滲漏，防止病情進展，提高患者存活率。臨床研究指出，連續(xù)腎臟替代療法能夠緩慢清除膿毒癥并發(fā)CLS患者體內多余的炎性介質及水分，降低組織和器官水腫，有效調節(jié)患者內環(huán)境平衡，對臟器產生保護作用。

2.6 靜脈注射免疫球蛋白治療膿毒癥

免疫球蛋白具有免疫調節(jié)作用，可調控炎性反應，抑制白細胞介素產生[24]。膿毒癥患者通過靜脈注射免疫球蛋白，可改善血小板計數(shù)，減輕對患者血管內皮細胞造成的損傷, 改善患者的出血傾向, 降低病死率[25]。

2.7 中醫(yī)藥制劑治療

血必凈注射液有效成分是由中藥原料藥紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸中提取的。血必凈注射劑具有拮抗內毒素，抑制炎癥介質，改善凝血功能和微循環(huán)，保護內皮細胞和調節(jié)免疫反應的藥理作用[26]。血必凈治療老年CLS, 能夠改善患者的血清炎性因子水平、維持血壓穩(wěn)定功能[27]。血必凈與烏司他丁的聯(lián)合給藥在降低膿毒癥患者血清炎性細胞因子IL-6和TNF-α方面優(yōu)于單一烏司他丁[28]。上述研究提示中藥血必凈注射液通過減少炎性介質，保護血管內皮細胞，從而緩解膿毒癥病情的發(fā)生發(fā)展，阻斷病理過程。

3 問題與展望

膿毒癥并發(fā)CLS病情最復雜、最危險，一直是臨床治療的研究重點，盡管近年膿毒癥并發(fā)CLS臨床試驗性研究較多，但未能獲得在動物模型中那樣令人鼓舞的結果，并且其發(fā)病機制較復雜，迄今為止，它的發(fā)生機制尚不清楚，治療上也缺乏特異性。因此今后還需更深入的臨床試驗研究，通過深入研究膿毒癥并發(fā)CLS發(fā)病機制，積極預防CLS，有效降低膿毒癥并發(fā)CLS的發(fā)生率，提高膿毒癥患者的生存率。