黎莉，夏琦，危建安，盧月，韓凌，盧傳堅(jiān)

[廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣東省中醫(yī)院）省部共建中醫(yī)濕證國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510006]

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)雜性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病。其典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛分布，無(wú)傳染性，治療困難，常罹患終身。銀屑病病因復(fù)雜以致治療靶點(diǎn)和機(jī)制復(fù)雜[1]。組學(xué)技術(shù)具有高通量的特點(diǎn)，有可能快速全面地發(fā)現(xiàn)銀屑病機(jī)制與藥物療效相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，為銀屑病發(fā)病潛在的分子機(jī)制和信號(hào)通路提供新的研究方向，加速銀屑病治療藥物研究的步伐。目前，在代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、腸道微生物組學(xué)方面，已發(fā)現(xiàn)了一些有參考價(jià)值的銀屑病生物標(biāo)志物和靶標(biāo)。另外，銀屑病的診斷方法主要為皮膚病變的臨床形態(tài)學(xué)評(píng)估。皮膚活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)分析是目前常見(jiàn)的臨床鑒別輔助方法，但皮膚活檢屬于侵入性、有創(chuàng)性檢查，且銀屑病早期階段的病理改變并不明顯。因此，開(kāi)發(fā)對(duì)銀屑病具有高度敏感性和特異性的非侵入性診斷方法或生物標(biāo)志物具有積極的臨床意義，對(duì)醫(yī)師制訂個(gè)性化的治療方案有參考價(jià)值。組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用對(duì)銀屑病生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、檢測(cè)和監(jiān)測(cè)，以及對(duì)銀屑病治療藥物的應(yīng)用、藥物作用靶點(diǎn)的篩選、患者不同證型病程的研究均可提供有力佐證。本綜述總結(jié)組學(xué)技術(shù)在銀屑病診斷、治療、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)等方面的研究成果，為后續(xù)銀屑病研究提供參考。

1 代謝組學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

1.1 代謝組學(xué)對(duì)銀屑病的研究

代謝組學(xué)（Metabonomics）是20 世紀(jì)90年代中期發(fā)展起來(lái)的繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后的一門(mén)新學(xué)科。代謝組學(xué)定量測(cè)量生物系統(tǒng)對(duì)病理生理刺激或遺傳修飾的動(dòng)態(tài)多參數(shù)的代謝反應(yīng)，即通過(guò)研究生物體受內(nèi)部或外部刺激后，內(nèi)源性代謝物種類、數(shù)量的變化，或隨時(shí)間的變化規(guī)律及其相互關(guān)系。

代謝組學(xué)臨床檢測(cè)樣本多來(lái)源于正常人和銀屑病患者的尿液、血漿、血清、皮膚組織提取液，常運(yùn)用核磁共振光譜技術(shù)（NMR）和質(zhì)譜技術(shù)（MS）探究樣本內(nèi)源性差異代謝物的含量和種類的變化[2]。KANG 等[3]采用GC-MS 全掃描模式非靶向代謝組學(xué)方法和離子監(jiān)測(cè)靶向代謝組學(xué)方法，分析銀屑病患者和健康人群血清差異，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者氨基酸水平升高，包括鳥(niǎo)氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺及支鏈氨基酸，糖酵解活性提高，如乳酸增加，而脂肪酸生物合成途徑明顯減少，表現(xiàn)為巴豆酸和壬二酸水平降低，提供了可能與銀屑病發(fā)病機(jī)制和診斷相關(guān)的生物標(biāo)志物。劉英等[4]通過(guò)超導(dǎo)傅里葉變化核磁共振波譜儀對(duì)尋常銀屑病患者血漿內(nèi)源代謝物進(jìn)行了核磁共振氫譜檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者血漿中脂類、多種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸等含量顯著高于正常人，說(shuō)明銀屑病發(fā)生與脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、丙酮酸代謝、糖異生、糖酵解、葡萄糖-丙氨酸循環(huán)等紊亂有關(guān)。ARMSTRONG 等[5]采用氣相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜對(duì)比分析銀屑病患者、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者及健康人的血清代謝物，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清α-酮戊二酸水平較高，天冬酰胺含量較低，谷氨酰胺水平較低，與對(duì)照組比較，銀屑病患者和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的葡萄糖醛酸水平升高，代謝產(chǎn)物的差異有助于闡明銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，并可能為治療提供新方案。這些研究結(jié)果說(shuō)明銀屑病非單純皮膚病，是集代謝紊亂、免疫異常、炎癥反應(yīng)于一體的全身性疾病。

1.2 代謝組學(xué)對(duì)銀屑病證候差異的研究

代謝組學(xué)探究中醫(yī)藥，證型“質(zhì)”的研究最為熱門(mén)。證本質(zhì)研究是證型規(guī)范化的前提與基礎(chǔ)，以定性定量的方式探索中醫(yī)“證”的診斷或評(píng)價(jià)指標(biāo)，試圖通過(guò)內(nèi)源性代謝物的差異和變化規(guī)律闡述中醫(yī)辨證分型的本質(zhì)。劉衛(wèi)紅等[6]采用核磁共振氫譜檢測(cè)血熱證銀屑病患者治療前后的血漿，與正常對(duì)照比較，患者血漿中極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂肪酸、不飽和脂肪酸，以及中間代謝產(chǎn)物如羥基丁酸、丙酮、乳酸顯著增加，表明血熱證銀屑病患者存在脂代謝紊亂，并伴隨基酸代謝障礙，涼血解毒法給藥后患者血漿中不飽和脂肪酸含量下調(diào)，表明藥物有效調(diào)節(jié)脂代謝紊亂。

1.3 代謝組學(xué)對(duì)銀屑病并發(fā)癥的相關(guān)研究

銀屑病，除了皮膚改變，還隱含眾多并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至可致殘或危及生命。銀屑病病情發(fā)展到一定程度，患者可能出現(xiàn)的并發(fā)癥與免疫系統(tǒng)功能及代謝紊亂聯(lián)系緊密[7]，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征及心血管疾病。無(wú)偏性的測(cè)序方法[8]結(jié)果表明炎癥小體是銀屑病與對(duì)照的最大差異物質(zhì)，且與IL-6和促炎內(nèi)皮轉(zhuǎn)錄物相關(guān)，解釋了銀屑病患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.4 代謝組學(xué)在銀屑病網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的應(yīng)用

代謝組學(xué)具有高通量、準(zhǔn)確性、系統(tǒng)性的特點(diǎn)，通過(guò)高通量色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，首先鑒定銀屑病代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物[9]，然后結(jié)合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)可構(gòu)建代謝組學(xué)生物標(biāo)志物-酶網(wǎng)絡(luò)、生物標(biāo)志物-中藥藥效網(wǎng)絡(luò)、生物標(biāo)志物-信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)等，用于尋找銀屑病致病的關(guān)鍵點(diǎn)。GU 等[10]利用代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果中篩選出的關(guān)鍵生物標(biāo)志物和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)篩查的酶及關(guān)鍵蛋白質(zhì)，采用分子對(duì)接技術(shù)，計(jì)算生物標(biāo)志物與酶和蛋白質(zhì)的結(jié)合能，發(fā)現(xiàn)結(jié)合能高的蛋白質(zhì)和酶，引入結(jié)合能量加權(quán)多藥理學(xué)指數(shù)來(lái)評(píng)估通路的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt 信號(hào)通路與其他5 種通路可能是銀屑病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵通路，再結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，這無(wú)疑減少了干擾，加快了研究速度，有利于深入研究。

1.5 代謝組學(xué)在藥物治療中的應(yīng)用

當(dāng)藥物給藥方式或中藥組方配比不精確時(shí)，藥物開(kāi)發(fā)就會(huì)受阻，代謝組學(xué)能通過(guò)科學(xué)有效的方法，為研究提供客觀證據(jù)。LU 等[11]采用LC-MS 技術(shù)分析中藥治療前后銀屑病患者及健康對(duì)照人群的晨尿代謝物變化，結(jié)合銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者給藥前后晨尿中代謝物的變化且向健康對(duì)照人群轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)藥物可能作用的代謝通路。

2 蛋白質(zhì)組學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

蛋白質(zhì)組學(xué)是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的表達(dá)水平、翻譯后的修飾、蛋白與蛋白相互作用，并由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關(guān)于疾病的發(fā)生，細(xì)胞生理、生化、代謝，以及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等過(guò)程的整體而全面的認(rèn)識(shí)。在過(guò)去的20年中，蛋白質(zhì)組學(xué)被廣泛地應(yīng)用于銀屑病發(fā)病機(jī)制研究、診斷和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，以及監(jiān)測(cè)藥物療效和毒性的研究[12]。蛋白質(zhì)組學(xué)多從血清蛋白質(zhì)組學(xué)角度探究銀屑病[13]，普遍采用雙向凝膠電泳及液相質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，通過(guò)發(fā)現(xiàn)血清蛋白的表達(dá)差異，以期從蛋白質(zhì)水平揭示尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制和銀屑病不同證型的物質(zhì)基礎(chǔ)。吳瑋等[14]通過(guò)雙向電泳/基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)，探尋了尋常銀屑病患者血漿與正常人的差異蛋白點(diǎn)，以及血熱證、血瘀證、血燥證3 種證型之間血漿差異蛋白點(diǎn)。REINDL 等[15]對(duì)158 例銀屑病患者、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者及健康對(duì)照者血漿樣本開(kāi)展非凝膠蛋白質(zhì)組學(xué)分析，鑒定出208 個(gè)變異蛋白，并對(duì)15 個(gè)候選生物標(biāo)志物進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）驗(yàn)證，用于無(wú)偏診斷銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。其中4 個(gè)已識(shí)別的候選標(biāo)志物（鋅-α2-糖蛋白、補(bǔ)體C3、聚合免疫球蛋白受體及血漿激肽釋放酶）可以單獨(dú)使用，多個(gè)標(biāo)志物的組合能夠提高診斷的敏感性和特異性。

隨著質(zhì)譜技術(shù)的更新及蛋白質(zhì)芯片技術(shù)的發(fā)展，血清蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)手段越發(fā)先進(jìn)，研究方法更為精確靈敏。XU 等[16]開(kāi)發(fā)的新型可訂制抗體芯片技術(shù)和數(shù)據(jù)非依賴采集模式（data-independent acquisition，DIA）質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)聯(lián)用，通過(guò)分析血清蛋白與銀屑病臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)3 個(gè)與PASI 相關(guān)的血清蛋白（PI3，CCL22、IL-12B）和2 個(gè)與瘙癢指數(shù)（VAS）相關(guān)的血清蛋白（TNFRSF8、CD14），其中PI3 蛋白非常有希望用于銀屑病的早期檢測(cè)和臨床的嚴(yán)重程度評(píng)估，顯示出蛋白質(zhì)組學(xué)在銀屑病精確醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用潛力。

皮膚組織的蛋白質(zhì)組學(xué)水平上探究銀屑病機(jī)制及證型物質(zhì)基礎(chǔ)亦有研究。郝平生等[17]通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)iTRAQ 技術(shù)在濕熱證銀屑患者皮損中發(fā)現(xiàn)了109 個(gè)表達(dá)異常蛋白與該銀屑病的發(fā)病相關(guān)。LUNDBERG 等[18]研究KC-Tie2 銀屑病模型小鼠的蛋白質(zhì)表達(dá)變化，并在人類銀屑病中驗(yàn)證這些變化的有效性，結(jié)果證明蛋白質(zhì)組學(xué)方法在識(shí)別銀屑病中差異調(diào)節(jié)的新肽/蛋白質(zhì)方面的實(shí)用性，這些肽/蛋白質(zhì)有望作為自身抗原的來(lái)源為銀屑病治療提供新的靶點(diǎn)。

3 基因組學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

早期銀屑病的遺傳學(xué)研究尤其銀屑病易感基因研究，主要針對(duì)銀屑病發(fā)病過(guò)程中的候選基因，探究可能發(fā)揮作用的S100A7A、TNF-α等基因關(guān)聯(lián)性。該方法樣本量較少、統(tǒng)計(jì)效率低、等位基因頻率差別較大。而后，基于家系的全基因組連鎖掃描方法誕生，通過(guò)研究人類DNA 序列中短串聯(lián)重復(fù)序列與銀屑病的關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)了銀屑病易感區(qū)域。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已將40 個(gè)易感位點(diǎn)與銀屑病重復(fù)關(guān)聯(lián)。其中，PSOR1、IL12B銀屑病易感基因及5q33.1 銀屑病易感區(qū)域已被證實(shí)。ZUO 等[19]對(duì)42 760 例銀屑病患者進(jìn)行了大規(guī)模全外顯子序列分析，在15 個(gè)與銀屑病相關(guān)的新基因/位點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)16 個(gè)SNP，增加了銀屑病的遺傳危險(xiǎn)因素的數(shù)量，并突出了銀屑病中新的、可信的生物學(xué)途徑。STUART 等[20]為了辨別銀屑病患者與銀屑病關(guān)節(jié)炎患者遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的差異，對(duì)1 430 例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和1 417 例無(wú)癥狀對(duì)照受試者進(jìn)行了GWAS，并對(duì)其他3 個(gè)GWAS 研究和2 個(gè)靶向基因分型研究進(jìn)行Meta 分析，檢測(cè)到10 個(gè)與銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)的區(qū)域和11 個(gè)與銀屑病相關(guān)區(qū)域。這些結(jié)果為銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎之間致病相似性和差異研究提供了依據(jù)。

近年來(lái)，研究人員通過(guò)RNA 測(cè)序技術(shù)成功地確定了銀屑病的關(guān)鍵基因[21]。除此之外，有研究者建立了與銀屑病相關(guān)的基因和遺傳標(biāo)記的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)dbGAPs[22]，提供了較為全面的銀屑病靶標(biāo)蛋白相關(guān)基因、遺傳途徑及基因功能，為銀屑病發(fā)病機(jī)制研究提供重要思路。

4 表觀遺傳學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

隨著基因組學(xué)對(duì)銀屑病研究的日趨成熟，全基因組已經(jīng)鑒定了60 多個(gè)銀屑病易感基因，但這只能解釋銀屑病遺傳能力的三分之一。銀屑病是一種多基因疾病，除了遺傳易感因素，還有環(huán)境等表觀遺傳因素也在其中起作用。表觀遺傳學(xué)主要從DNA 甲基化、非編碼RNA 調(diào)控及組蛋白修飾層面來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)，受環(huán)境暴露、生活方式及年齡的影響?？茖W(xué)工作者借助全基因測(cè)序的思路，建立了表觀遺傳組學(xué)的新概念和新技術(shù)，試圖在這個(gè)水平上來(lái)尋找疾病的線索。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)證明表觀遺傳學(xué)與銀屑病的發(fā)病有一定相關(guān)性。

DNA 甲基化在基因表達(dá)調(diào)控，細(xì)胞增殖、分化，發(fā)育及基因組印記和X 染色體失活中均起重要作用。ADITI 等[23]研究了具有不同組織病理學(xué)特征的銀屑病患者，與鄰近正常皮膚組織的全基因組DNA甲基化譜對(duì)比，發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新的差異甲基化區(qū)域。不同甲基化的CpGs 在銀屑病易感區(qū)（PSORS）顯著富集，并且在表觀遺傳學(xué)水平調(diào)節(jié)關(guān)鍵致病基因的表達(dá)。HLA-Cw*0602 是銀屑病的重要遺傳標(biāo)志物，TANG 等[24]比較114 例尋常型銀屑病患者中的42 個(gè)HLA Cw*0602 攜帶者和72 例非攜帶者的甲基化情況，發(fā)現(xiàn)位于基因體和CpG 島的甲基化位點(diǎn)更可能影響HLA-Cw*0602 攜帶者的甲基化水平。ZHOU等[25]首次基于DNA 甲基化數(shù)據(jù)對(duì)中國(guó)漢族人群進(jìn)行銀屑病亞類劃分，將114 例銀屑病患者根據(jù)DNA 甲基化數(shù)據(jù)分為3 個(gè)亞類，對(duì)銀屑病易感基因DEFB4、IL22、LCE3C在3 個(gè)亞型中的臨床特征和拷貝數(shù)變異（CNVs）開(kāi)展研究。毛旭華等[26]檢測(cè)46 例尋常性銀屑病患者和28 例健康志愿者表皮中DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT2 和DNMT3a）mRNA 表達(dá)，發(fā)現(xiàn)尋常性銀屑病表皮DNMT2 和DNMT3a mRNA 均異常高表達(dá)，且皮損高于非皮損，非皮損高于健康人群。組蛋白乙酰化修飾也參與銀屑病的發(fā)病。ZHANG 等[27]發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中存在廣泛組蛋白H4 乙酰化，組蛋白H4 乙酰化程度與PASI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。銀屑病非編碼RNA 調(diào)控研究主要集中在microRNA 水平，近年來(lái)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的研究也不斷興起。目前研究已發(fā)現(xiàn)超過(guò)250 個(gè)microRNA 在銀屑病皮損或血液中異常表達(dá)，且不同microRNA 作用的靶點(diǎn)及涉及的信號(hào)通路不盡相同[28]。

5 腸道微生物組學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

胃腸道內(nèi)微生物豐富，并與宿主保持共生或拮抗的動(dòng)態(tài)平衡，正常生理狀態(tài)下，宿主和細(xì)菌之間相互作用，如有益的微生物群合成了多種蛋白質(zhì)和維生素供宿主利用，它們定植于胃腸道黏膜和腔體內(nèi)，有效阻止病原微生物的入侵和繁殖，并能通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫環(huán)境的刺激增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞及體液免疫效應(yīng)機(jī)制。反之，微生物群落數(shù)和菌量活性發(fā)生異常或定位轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)菌群失調(diào)，則直接或間接對(duì)機(jī)體產(chǎn)生致病影響[29]。

腸道菌群紊亂易引發(fā)全身性炎癥機(jī)制，越來(lái)越多的證據(jù)提示，腸道菌群紊亂也參與銀屑病的慢性復(fù)發(fā)病程，銀屑病患者的腸道菌群種類和菌群數(shù)量發(fā)生改變，擬桿菌門(mén)的副擬桿菌屬、厚壁菌門(mén)的普拉梭菌等在銀屑病患者腸道中顯著降低，以上菌種在銀屑病患者皮損部位存在異常[30]，通過(guò)DNA 檢測(cè)銀屑病皮損區(qū)優(yōu)勢(shì)菌為厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)及變形菌門(mén)，其中厚壁菌門(mén)較正常皮膚增多，放線菌門(mén)較正常皮膚減少，也說(shuō)明了腸道菌群與皮損的相關(guān)性。已有研究[31]探究戊糖乳桿菌GMNL-7 對(duì)類銀屑病小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)該菌作用后小鼠紅斑、鱗屑及表皮增厚等嚴(yán)重程度均比未用戊糖乳桿菌小鼠有明顯好轉(zhuǎn)。SKROZA 等[32]從流行病學(xué)的角度探討克羅恩病、潰瘍性腸炎與銀屑病的相關(guān)性，并借銀屑病和炎性腸病發(fā)病時(shí)的基因靶點(diǎn)相似性及免疫調(diào)控機(jī)制特征進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)銀屑病發(fā)病與炎性腸病有相關(guān)性[33]。一方面銀屑病患者腸道結(jié)構(gòu)功能異常，另一方面銀屑病患者的腸道炎癥相關(guān)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和抗體顯著增加，猜測(cè)銀屑病和炎性腸病可能共享免疫發(fā)病機(jī)制。由此可見(jiàn)，若能通過(guò)構(gòu)建銀屑病和無(wú)胃腸道病變正常人的胃腸道菌群種類、數(shù)量及免疫因子數(shù)據(jù)庫(kù)，有利于從微生物角度摸索銀屑病的治療。

宏基因組學(xué)（Metagenomics）又叫稱微生物環(huán)境基因組學(xué)（microbial environmental genomics）、元基因組學(xué)，是以人體微生物群元基因組DNA 序列為研究對(duì)象，研究微生物多樣性、種群結(jié)構(gòu)進(jìn)化關(guān)系、功能活性相互協(xié)作關(guān)系及與宿主之間的關(guān)系。其中，元基因組即指與人類共生的全部微生物的基因總和。目前，通過(guò)454 測(cè)序法、Illumina 測(cè)序技術(shù)等較為主流的高通量測(cè)序技術(shù)，測(cè)序和篩選發(fā)現(xiàn)銀屑病和炎性腸病的易感基因存在一定的重疊[35]。故利用宏基因組學(xué)很可能發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關(guān)有意義的DNA 序列，并找到可監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)、疾病干預(yù)的靶點(diǎn)。

6 轉(zhuǎn)錄組學(xué)在銀屑病研究中的應(yīng)用

轉(zhuǎn)錄組是指在RNA 水平上，生物在特定的時(shí)間和空間條件下所表達(dá)的所有基因的總和。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究可發(fā)掘生物在特定時(shí)期起關(guān)鍵作用的基因及基因之間的相互關(guān)系，從而篩選對(duì)疾病治療和調(diào)控有效的基因。

全基因組表達(dá)譜對(duì)銀屑病差異表達(dá)基因的探索有巨大貢獻(xiàn)，但該法對(duì)低豐度基因表達(dá)檢測(cè)困難，故轉(zhuǎn)錄組測(cè)序就彌補(bǔ)了上述缺點(diǎn)，擴(kuò)大檢測(cè)基因范圍。竇進(jìn)法[36]通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序研究，比較銀屑病皮損、非皮損及正常皮膚基因表達(dá)譜特征，鑒定了銀屑病皮損相關(guān)的異常表達(dá)基因，以及基因與臨床表型的關(guān)系。 周伏圣[37]在全基因組范圍內(nèi)，采用IlluminaHuman 450K 芯片技術(shù)檢測(cè)了114 例銀屑病患者皮膚組織DNA 中45 萬(wàn)個(gè)位點(diǎn)的CpG 甲基化水平，整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)36 個(gè)銀屑病相關(guān)基因表達(dá)與甲基化相關(guān)。

7 多組學(xué)聯(lián)合在銀屑病研究中的應(yīng)用

多組學(xué)技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用，對(duì)銀屑病研究不失為更高效的方法。在銀屑病的炎癥信號(hào)與血管損傷的研究[38]中，聯(lián)合運(yùn)用無(wú)偏全血RNA 轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、實(shí)體主動(dòng)脈內(nèi)外血管分析、銀屑病炎癥蛋白組學(xué)分析、免疫相關(guān)測(cè)定，能較為準(zhǔn)確地表明免疫療法治療銀屑病具有一定的療效。生物療法是銀屑病高效治療方法，有研究者[39]通過(guò)多組學(xué)應(yīng)用，探究銀屑病分層優(yōu)化相關(guān)治療中的生物標(biāo)志物，評(píng)估依那西普給藥前后3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)每個(gè)志愿者活檢樣本皮膚和血液的RNA 測(cè)序結(jié)果，結(jié)合血液蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建樣本相似性矩陣，計(jì)算樣本之間成對(duì)的歐幾里得距離，比較跨組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，使用差異表達(dá)測(cè)試，上游調(diào)節(jié)分析，聚類技術(shù)和預(yù)測(cè)建模的組合，建立的分析框架為與銀屑病治療相關(guān)的更大的功效評(píng)估提供參考。ZHAO 等[40]系統(tǒng)整合了銀屑病生物學(xué)研究多組學(xué)數(shù)據(jù)集，包括GWAS、EWAS、組織特異性轉(zhuǎn)錄組、表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）、基因網(wǎng)絡(luò)及生物途徑，揭示銀屑病相關(guān)基因和途徑之間的相互作用，使?jié)撛诘年P(guān)鍵調(diào)控基因更為明確。

銀屑病病因和發(fā)病機(jī)制仍是研究熱點(diǎn)，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及代謝組技術(shù)的運(yùn)用已確認(rèn)部分銀屑病標(biāo)志物[41]，腸道菌群與銀屑病相關(guān)的蛋白、基因及轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)研究趨于熱門(mén)，多組學(xué)整合分析的研究策略，有望為銀屑病診斷、疾病預(yù)測(cè)、新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)提供更有價(jià)值的研究數(shù)據(jù)，為研究銀屑病中西醫(yī)診療的分子機(jī)制和信號(hào)通路及個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供新方法。