張志華，韋 偉，周本軍，連曉清，李雪琦，王騰蛟，徐崇利

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 211199)

心血管疾病(CVD)已經(jīng)成為目前人類發(fā)展過(guò)程中最常見(jiàn)的死亡原因之一。心臟病每年造成美國(guó)近70萬(wàn)人死亡[1]，目前大多數(shù)的心臟病危險(xiǎn)因素已經(jīng)明確[2]，因此，人們將更多的注意力集中在臨床一些生物醫(yī)學(xué)標(biāo)志物上面，用以協(xié)助預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的臨床心臟事件的發(fā)生[3]。既往研究[4-5]表明，甲狀腺激素水平與冠心病的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切，甲狀腺功能減退可以導(dǎo)致冠心病發(fā)病率升高。亞臨床甲狀腺功能減退也與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病密切相關(guān)[6-10]。臨床上還有一種甲狀腺功能異常狀態(tài)是“低T3綜合征”，主要以血清游離T3降低而促甲狀腺激素(TSH)和游離T4保持正常為特征。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，低T3狀態(tài)會(huì)增加急性心肌梗死患者的死亡率，是心臟性死亡的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[11]。這些關(guān)于甲狀腺功能異常與冠心病預(yù)后的研究，隨訪時(shí)間普遍較短，大多集中于1～2年，隨訪達(dá)5年以上的研究較少。本研究以就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院經(jīng)冠脈造影確診的500例冠心病患者為研究對(duì)象，回顧性分析其冠脈病變的嚴(yán)重程度與甲狀腺功能之間的關(guān)系，探討甲狀腺功能與冠心病長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2014 年12月～2016 年10 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查明確診斷冠心病的500例住院患者資料，根據(jù)其冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行分組。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肥厚性心肌??；②風(fēng)濕性瓣膜??；③先天性心臟??；④肺源性心臟??；⑤各類心包疾?。虎拗鲃?dòng)脈夾層；⑦白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等嚴(yán)重血液??；⑧自身免疫性疾病；⑨惡性腫瘤；⑩激素替代療法；正在參加其他干預(yù)性研究項(xiàng)目；妊娠；正在服用胺碘酮治療。冠脈造影的方法和冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：使用飛利浦綜合型數(shù)字化心血管造影系統(tǒng)進(jìn)行CAG，采用Judkins 法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)行選擇性數(shù)字減影血管造影，根據(jù)造影結(jié)果，經(jīng)至少兩位心臟科介入專家和CAD通過(guò)肉眼評(píng)估診斷為：至少1支主血管或主要分支血管狹窄≥50%。冠脈病變程度可使用Gensini評(píng)分[12]方法進(jìn)行劃分，Gensini 積分<50 分為輕度病變，Gensini 積分50～100 分為中度病變，Gensini積分>100 分為重度病變。

1.2方法：甲狀腺功能測(cè)定：入選的患者均于入院后清晨空腹和行CAG前測(cè)定血清TSH、fT3和fT4濃度。應(yīng)用羅氏公司Cobas E602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定。本實(shí)驗(yàn)室的正常參考數(shù)值為：fT3：2.00～4.40 pg/ml，fT4：0.93～1.70 ng/dl，TSH：0.27～4.20 IU/ml，根據(jù)參考數(shù)值，將測(cè)得的甲功數(shù)據(jù)分為4組：正常組；甲狀腺功能減退組；甲狀腺功能亢進(jìn)組；低T3綜合征組。

數(shù)據(jù)收集：每位患者都有一個(gè)病例檔案，包括相關(guān)的基線資料，如年齡、性別、吸煙、飲酒、血壓、心率、高血壓、糖尿病、是否為急性心肌梗死，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)輔助檢查：①心臟超聲：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；左心房?jī)?nèi)徑(LAd)；左心室舒張末內(nèi)徑(LVDd)；②實(shí)驗(yàn)室檢查：血清肌酐(Scr)；血清TSH、fT3和fT4；血脂：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白A1(ApoA1)。

隨訪和研究終點(diǎn)：所有患者隨訪截至于2020年9月20日，通過(guò)門診、電話、查閱住院病歷和家庭咨詢4種方式獲得以下信息：一級(jí)終點(diǎn)：全因死亡率；二級(jí)終點(diǎn)：因非致命性心肌梗死，再次血運(yùn)重建和心力衰竭的復(fù)合終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1臨床特征：在納入的500例明確診斷冠心病患者中，37例缺失甲功數(shù)據(jù)，按照甲狀腺正常參考數(shù)值進(jìn)行分組，正常組325例，甲減組114例、甲亢組12例和低T3綜合征組12例。其中，甲減組包括亞臨床甲減，臨床甲減和低T4；甲亢組包括亞臨床甲亢，臨床甲亢和高T4。其中，男性283例(61.12%)，急性心肌梗死80例(17.28%)，LVEF30%～83%，平均LVEF(64.55±6.64)%，年齡38～89歲，平均年齡(63.99±9.68)歲。隨訪截至2020年9月20日，完全失訪18例，故實(shí)際納入445例，其中死亡18例(4.0%)，發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件11例(2.5%)。通過(guò)基線特征分析，發(fā)現(xiàn)年齡、男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死、LAd，LVDd，LDL，ApoB等9個(gè)變量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中在低T3綜合征組，男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死等變量占比更高，分別為75.0%、41.7%、66.7%、75.0%，LAd和LVDd更大；而其余變量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 冠心病患者的基線資料[n(%)]

2.2甲狀腺功能與冠脈病變程度的相關(guān)性：不同組間的甲功狀態(tài)與冠脈病變的嚴(yán)重程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。Gensini評(píng)分為輕度的患者在正常組，甲減組和甲亢組占比均最高，而低T3綜合征組則在評(píng)分為中度的患者中比例最高(75.0%)。見(jiàn)表2。

表2 甲狀腺功能與冠脈病變程度的相關(guān)性[n(%)]

2.3不同的甲功狀態(tài)對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響：納入500例患者，刪除甲功缺失者37例，至2020年9月20日隨訪結(jié)束，共完全失訪18例(3.9%)，實(shí)際納入445例。其中死亡18例(4.0%)，發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件11例(2.5%)，在不同甲狀腺功能組間比較上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.409)，但低T3綜合征組隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，生存率存在下降的趨勢(shì)，目前并無(wú)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)上的差異。

2.4影響冠心病患者全因死亡的預(yù)測(cè)因素：在單因素回歸分析的候選變量中，年齡對(duì)冠心病的一級(jí)終點(diǎn)全因死亡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.000 1，CI=1.188(1.111～1.271)]。其他對(duì)冠心病的全因死亡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響冠心病全因死亡的危險(xiǎn)因素

3 討論

甲狀腺激素在心血管穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用[14]。鑒于心血管疾病是目前世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的疾病之一，每年都有很高的發(fā)病率，死亡率和再住院率。因此，對(duì)甲狀腺激素進(jìn)行充分的研究分析對(duì)心血管系統(tǒng)是非常必要的。幾乎所有的器官都存在甲狀腺受體，都在某種程度上受甲狀腺軸的調(diào)節(jié)支配[15]。同樣甲狀腺激素受體也存在于心肌和血管內(nèi)皮中，因此，循環(huán)系統(tǒng)中，甲狀腺激素發(fā)生改變也會(huì)調(diào)節(jié)末端器官活動(dòng)。近幾年，一些生物標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸，在冠心病的危險(xiǎn)分層上已經(jīng)起到了很重要的作用[16]。

本研究具有以下特點(diǎn)：①所選患者均來(lái)自中國(guó)，包括所有NYHA分級(jí)和年齡的經(jīng)冠脈造影確診的冠心病患者，同時(shí)也包括急性心肌梗死的患者，它代表了部分地區(qū)的“真實(shí)世界”研究；②納入了10多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)變量；③所有變量均為無(wú)創(chuàng)性的變量，在臨床實(shí)踐中易于獲取數(shù)據(jù)。

研究顯示，男性、吸煙、糖尿病和急性心肌梗死等4個(gè)分類變量在不同甲狀腺功能組間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)LAd、LVDd、LDL-C、ApoB等4個(gè)連續(xù)性變量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而其余變量則在各組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中在低T3綜合征組，相關(guān)變量占比更大、更高。

排除那些正在服用甲狀腺激素制劑的患者，亞臨床甲減為91例(19.6%)，臨床甲減13例(2.8%)，中樞性甲減即低T4為10例(2.2%)；亞臨床甲亢為1例，臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥為4例(1.5%)，高T4為7例，這些患病率的差異反映了甲狀腺疾病在本研究參與者的健康狀況。研究顯示房顫在不同甲狀腺功能狀態(tài)下的冠心病患者中，它的發(fā)生率并無(wú)顯著差異。然而，急性心肌梗死卻在各組間的發(fā)生率有顯著差異，尤其以低T3綜合征發(fā)生率最高(75%)，這與既往的一些研究結(jié)果是一致的[17，18]。從血脂水平上來(lái)看，各組間在LDL-C和ApoB等變量上均存在組間差異，可以看到甲狀腺功能亢進(jìn)組在這兩個(gè)指標(biāo)水平上是最低的，而甲狀腺功能減退組則是相對(duì)較高，這與以往的研究發(fā)現(xiàn)也是一致的[19]。既往的一些研究表明甲狀腺功能減退可以增加TC和LDL-C的水平[20]，同時(shí)可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及冠心病的進(jìn)展[21-22]?？赡艽嬖诘臋C(jī)制是甲狀腺激素能加速機(jī)體基礎(chǔ)代謝，加快血脂的代謝[19]。Bakker等[19]研究表明，甲狀腺激素在mRNA水平上調(diào)節(jié)特異性受體，清除血漿中LDL-C，LDL-C受體基因的啟動(dòng)子包含有甲狀腺激素應(yīng)答元件，后者促使游離T3增強(qiáng)LDL-C受體的表達(dá)，進(jìn)而增加LDL-C的清除。本研究理論上的結(jié)果是一致的。

通過(guò)對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行多因素COX回歸分析，發(fā)現(xiàn)血脂水平對(duì)冠心病的預(yù)后表現(xiàn)出保護(hù)性因素，雖然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮與冠心病患者長(zhǎng)期服用他汀類降脂藥物有關(guān)，同時(shí)他汀具有抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。所以，即使入院時(shí)血脂水平較高，但經(jīng)過(guò)藥物治療后對(duì)冠心病的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)顯著影響。

本研究對(duì)入選的患者進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間在累計(jì)生存率方面并無(wú)明顯差異。但在低T3綜合征組表現(xiàn)出了生存率降低的趨勢(shì)。研究隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，在全因死亡率的判定上無(wú)異議，它不同于心臟性死亡及復(fù)合事件的判斷上，存在一定患者及醫(yī)師理解上的偏差。研究是單中心的，病例數(shù)比較少，但隨訪時(shí)間相比之前的研究略長(zhǎng)一些。由于隨訪很大一部分來(lái)源于電話訪視，故二級(jí)終點(diǎn)復(fù)合事件的發(fā)生上，存在一定的患者主觀膩斷，實(shí)際發(fā)生情況有可能與訪視得出的結(jié)果存在很大出入，故未再對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的多因素COX回歸分析。

綜上所述，甲狀腺的不同功能狀態(tài)與冠心病的嚴(yán)重程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中，低T3綜合征與冠脈的中重度病變呈負(fù)相關(guān)。年齡是預(yù)測(cè)冠心病全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而甲功對(duì)冠心病的長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。