佘秋如 陳茹芳 劉喜霞

(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部西藥房，廣東省深圳市 518101)

終末期腎病特指慢性腎病的終末階段，以腎功能進(jìn)行性下降為主要特征，而腎功能下降會(huì)導(dǎo)致大量毒素積聚于體內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)尿毒癥，同時(shí)還可能引起貧血、高尿酸血癥等并發(fā)癥[1]。在終末期腎病患者中，高尿酸血癥是由血尿酸異常增高及尿酸排泄障礙導(dǎo)致的[2]。因此促尿酸排泄及抑制尿酸生成是治療終末期腎病伴高尿酸血癥患者的重要原則。非布司他是目前臨床上治療高尿酸血癥的常用藥物之一，可有效抑制尿酸生成，推薦使用劑量為20～40 mg，但具體劑量尚無(wú)確切定論[3-4]。本研究探討不同劑量非布司他治療終末期腎病伴高尿酸血癥患者的效果及安全性，旨在為臨床上選擇合適的非布司他劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月至2021年5月我院收治的100例終末期腎病伴有高尿酸血癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的終末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病情進(jìn)展為慢性腎病5期，患者必須依賴(lài)透析治療或腎移植維持生命[5]；(2)符合高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即男性患者的血尿酸水平>420 μmol/L，女性患者的血尿酸水平>360 μmol/L；(3)入組時(shí)患者尚未接受透析治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)正在接受免疫抑制劑治療的患者；(2)惡性腫瘤疾病患者；(3)伴有嚴(yán)重肝功能障礙、全身感染性疾病的患者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)近6個(gè)月內(nèi)具有腦血管病史、心肌梗死病史的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組,各50例。A組男性28例、女性22例，年齡39～75(53.0±8.3)歲，病程1.8～3.4(2.6±0.8)年，原發(fā)病為糖尿病腎病10例、高血壓腎病12例、腎小球腎炎23例、其他疾病5例，治療前估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimating glomerular filtration rate,eGFR)18～28(22.8±4.8)mL/(min·1.73 m2)。B組男性30例、女性20例，年齡41～75(54.4±8.0)歲，病程1.8～4.0(2.9±1.1)年，原發(fā)病為糖尿病腎病7例、高血壓腎病15例、腎小球腎炎25例、其他疾病3例，治療前eGFR為16.1～27.0(21.5±5.2)mL/(min·1.73 m2)。兩組患者上述基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者對(duì)本研究知情同意。

1.2 治療方法 給予兩組患者相同的基礎(chǔ)治療及常規(guī)血液透析治療，其中基礎(chǔ)治療包括糾正水電解質(zhì)和酸堿紊亂、控制嘌呤類(lèi)飲食、服用鐵劑補(bǔ)血、控制血壓等，采用自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺作為血液透析的血管通路。在此基礎(chǔ)上，兩組患者均口服非布司他(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058)，A組、B組的劑量分別為40 mg/次、20 mg/次，均1次/d，療程均為3個(gè)月[6]。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) (1)血尿酸、血肌酐水平。分別于治療前、治療3個(gè)月后采集兩組患者的空腹靜脈血3 mL，選用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的血尿酸、血肌酐水平，并計(jì)算eGFR[eGFR=175×肌酐(mg/dL)-1.234×年齡(歲)-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)]。同時(shí)收集患者治療前、治療3個(gè)月后的晨尿10 mL，使用全自動(dòng)蛋白質(zhì)測(cè)定儀(濟(jì)南海能儀器科技有限公司)檢測(cè)患者的尿微量白蛋白、尿肌酐水平，并計(jì)算尿微量白蛋白與肌酐比值(urine microalbumin-to-creatinine ratio，ACR)。(2)血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、胎球蛋白A、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)水平。分別于治療前、治療3個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，放入肝素鈉抗凝管中，30 min內(nèi)以3 000 r/min離心10 min(離心溫度為28 ℃)以分離血清。采用ELISA檢測(cè)血清hs-CRP、FGF-23、胎球蛋白A水平，試劑盒由泉州市九邦生物科技有限公司提供(批號(hào)分別為20201202、20201021、20200924)。(3)臨床療效。采用中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)2008年制定的《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)定。顯效：患者的腰痛、腹痛、腹脹、血尿、水腫等臨床癥狀及體征均得到顯著的改善，血尿酸水平降低超過(guò)20%，血肌酐水平降低超過(guò)50%或達(dá)到正常水平；有效：患者上述臨床癥狀體征均有所減輕，血尿酸水平較治療前降低10%～20%，血肌酐水平降低20%～50%；無(wú)效：患者上述臨床癥狀未見(jiàn)緩解或者好轉(zhuǎn)，血尿酸、血肌酐水平改善未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)，甚至惡化?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者血尿酸水平和腎功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者血尿酸水平、血肌酐水平、eGFR、ACR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組患者的血尿酸水平、ACR均較治療前降低(均P<0.05)，eGFR、血肌酐水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而兩組患者的血尿酸水平、血肌酐水平、eGFR、ACR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者血尿酸水平和腎功能指標(biāo)的比較(x±s)

組別neGFR[mL/(min·1.73 m2)]治療前治療后t值P值A(chǔ)CR治療前治療后t值P值A(chǔ)組5022.8±4.8 24.0±7.10.9900.325463.4±22.0412.8±28.110.026<0.001B組5021.5±5.222.4±6.60.7570.451458.9±24.1409.4±30.09.096<0.001 t值1.299 1.167 0.975 0.585 P值0.197 0.246 0.332 0.560

2.2 治療前后兩組患者血清hs-CRP、胎球蛋白A和FGF-23水平的比較 治療前，兩組患者的血清hs-CRP、胎球蛋白A和FGF-23水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組患者的血清hs-CRP、FGF-23水平較治療前降低，胎球蛋白A水平較治療前升高(均P<0.05)，但兩組患者的血清hs-CRP、胎球蛋白A和FGF-23水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者的臨床療效比較 治療3個(gè)月后，A組總有效率為88.00%(44/50)，低于B組總有效率的94.00%(47/50)，但兩組患者臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-1.126，P=0.260)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過(guò)程中，A組的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.00%，高于B組的8.00%(χ2=3.974，P=0.046)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

高尿酸血癥是終末期腎病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，終末期腎病患者的腎臟組織會(huì)發(fā)生腎血管收縮、腎小管間質(zhì)損傷、腎小球內(nèi)高壓及腎小球硬化等病理生理及病理改變，進(jìn)而出現(xiàn)腎臟排泄功能損傷[8-9]。而作為尿酸代謝的主要途徑，腎臟功能損傷將導(dǎo)致患者體內(nèi)尿酸大量積聚，進(jìn)而引發(fā)高尿酸血癥[10]。因此，降低尿酸水平是治療終末期腎病伴高尿酸血癥患者的重要原則。

非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，可選擇性作用于氧化型或還原型黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而抑制尿酸表達(dá)，降低機(jī)體血尿酸水平[11-12]。非布司他主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，并借助尿液及糞便雙通道排出體外，可以降低患者腎臟負(fù)擔(dān)，在臨床應(yīng)用中具有重要意義。非布司他的作用機(jī)制可能為：(1)非布司他可抑制尿酸合成，降低患者血尿酸水平，并降低尿酸鹽晶體的腎性沉積，減輕患者腎局部炎癥、氧化應(yīng)激，進(jìn)而減輕患者腎損傷，改善其功能[13]；(2)非布司他還可抑制入球小動(dòng)脈壁肥厚，降低腎單位球內(nèi)壓，降低患者尿蛋白水平，保護(hù)腎臟功能[14-15]；(3)非布司他還具有抑制腎間質(zhì)纖維化功能[16]。但非布司他具有一定的毒副作用，廖春梅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，非布司他可導(dǎo)致肝腎功能異常及胃腸道不良反應(yīng)，且其劑量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高。鐘燕等[18]分析了8 282篇以非布司他為首要懷疑藥品的不良事件報(bào)告，發(fā)現(xiàn)非布司他可產(chǎn)生多種心臟不良反應(yīng)信號(hào)。因此，如何在確保療效的同時(shí)，降低非布司他的使用劑量以減輕其毒副作用，成為臨床研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)果提示，給予20 mg與40 mg非布司他治療后，兩組患者的血尿酸水平、ACR均較治療前降低(P<0.05)；但治療后兩組間血尿酸水平、血肌酐水平、eGFR、ACR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨床療效差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。這表明20 mg與40 mg劑量非布司他均可有效降低患者尿酸水平，改善患者腎臟功能，但兩種劑量改善腎功能的作用效果相當(dāng)。

hs-CRP是臨床常用的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。胎球蛋白A是一種血漿酸性糖蛋白，可抑制多種組織的纖維化，其水平降低與動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)。FGF-23則是成骨細(xì)胞合成的一種成纖維細(xì)胞，可與腎小管遠(yuǎn)端內(nèi)的成纖維細(xì)胞受體結(jié)合，抑制腎小管遠(yuǎn)端鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，降低尿磷重吸收，并增強(qiáng)尿磷比例，抑制血磷水平[19]。以上3種指標(biāo)可作為臨床上監(jiān)測(cè)腎臟功能的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究中，治療后兩組患者的血清hs-CRP、FGF-23水平均較治療前降低，胎球蛋白A水平較治療前升高，提示20 mg與40 mg劑量非布司他可以減輕終末期腎病伴高尿酸血癥患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，抑制腎纖維化。其原因可能為非布司他可降低患者尿酸水平，抑制尿酸鹽腎性沉積，進(jìn)而減輕腎臟炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低患者腎纖維化進(jìn)程等。但治療后兩組患者上述3個(gè)指標(biāo)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，表明兩種劑量的作用效果相當(dāng)。另外，B組的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，低于A(yíng)組的22.00%(P<0.05)，提示40 mg非布司他的毒副作用可能較20 mg非布司他更嚴(yán)重。

非布司他在終末期腎病伴高尿酸血癥中的治療效果已被臨床廣泛認(rèn)可[20]。本研究結(jié)果提示20 mg非布司他給藥方案可獲得與40 mg非布司他給藥方案相似的療效，同時(shí)患者不良反應(yīng)率更低，因此20 mg非布司他是治療終末期腎病伴高尿酸血癥更為安全有效的方案，這為臨床非布司他用藥研究提供了參考。