黎 偉 羅麟潔 張友蘭 劉 霞 唐鳳鳴

(成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，四川省成都市 611130)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可以預防和治療的常見疾病，其特征是氣道持續(xù)阻塞且呈進行性發(fā)展，與氣道和肺實質(zhì)對有毒氣體或顆粒的過度炎癥反應有關。據(jù)統(tǒng)計，全球COPD患者已達5.0億，每年有300多萬人因COPD死亡，COPD已成為世界范圍內(nèi)最重要的呼吸道疾病[1]。COPD可降低患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療資源占用率，對個人、家庭和社會都產(chǎn)生巨大的影響。

一氧化氮在維持血管穩(wěn)態(tài)和調(diào)控局部血管舒縮功能中起著至關重要的作用。內(nèi)皮功能障礙與一氧化氮水平降低有關，而COPD的發(fā)生、發(fā)展也與一氧化氮表達有關，在COPD相關氣道炎癥反應過程中嗜酸性粒細胞可直接影響氣道一氧化氮的表達，促進血管內(nèi)皮功能障礙，加速病情進展[2]。一氧化氮由L-精氨酸通過一氧化氮合酶作用產(chǎn)生，非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一氧化氮合酶的內(nèi)源性競爭性抑制劑，可減少一氧化氮的產(chǎn)生，進而導致內(nèi)皮功能障礙[3]。近年研究顯示，ADMA是各種心血管疾病的風險因子，具有獨立預測心血管事件發(fā)生和心血管疾病患者預后的能力[4]。二甲基化的L-精氨酸類似物為對稱性二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，SDMA)，最近研究表明，SDMA也與心血管事件的發(fā)生有關[5]，但ADMA和SDMA與COPD的關系如何，鮮見研究報告。因此，本研究探究ADMA及SDMA對COPD患者的近期及遠期預后的預測價值，為臨床治療COPD患者提供一定的理論指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年1月在我院治療的穩(wěn)定期COPD患者為研究對象。納入標準：(1)符合COPD診斷、治療和預防全球倡議標準[6]中對COPD的診斷標準；(2)年齡≥40歲。排除標準：(1)哮喘或肺癌患者；(2)最近1個月COPD急性加重或有過呼吸道感染；(3)嚴重癡呆和認知功能障礙而無法完成問卷。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料：收集患者年齡、性別、吸煙情況、體質(zhì)指數(shù)、合并癥(卒中及糖尿病)情況等一般資料。

1.2.2 血肌酐水平：于患者入院24 h內(nèi)，采集其空腹靜脈血3～5 mL置于普通采血管，靜置20 min后，以3 000 r/min離心10 min，獲取上清液，凍存于-80 ℃冰箱中待測。使用全自動生化分析儀(Beckman Coulter Life Science公司，型號：AU5800)檢測血肌酐水平。

1.2.3 血清ADMA及SDMA水平：使用ELISA試劑盒(ADMA：上?？道噬锟萍加邢薰?，貨號：190139；SDMA：南京卡米洛生物工程有限公司，貨號：310526)檢測血清ADMA和SDMA水平。

1.2.4 疾病控制情況：采用圣喬治呼吸問卷(St George′s Respiratory Questionnaire,SGRQ)[7]對患者進行調(diào)查。患者在評估人員監(jiān)督下獨立完成SGRQ，問卷數(shù)據(jù)的錄入由兩名評估人員完成。以所有患者的SGRQ中位得分作為疾病控制情況的評估標準，將SGRQ得分<中位得分的患者納入控制良好組，SGRQ量表得分≥中位得分的患者納入控制不良組。

1.3 隨訪指標 2020年1月采用電話隨訪方式記錄患者出院后的主要終點事件，包括死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重，COPD急性加重的診斷參考文獻[6]中的相關標準。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關檢驗分析COPD患者臨床指標與死亡及出院后1年內(nèi)急性加重的相關性；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析血清ADMA、SDMA水平預測COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能,曲線下面積越大，預測效能越高。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 COPD患者一般資料、疾病控制及隨訪情況 共有253例穩(wěn)定期COPD患者入選本研究，隨訪時間為(50.2±25.1)個月，研究期間有23例患者未完成全程隨訪，最終納入230例受試者，控制良好組、控制不良組各有115例；230例患者中有25例發(fā)生死亡，152例患者在出院后1年內(nèi)出現(xiàn)急性加重。與控制良好組相比，控制不良組患者年齡更大，且血清ADMA及SDMA水平更高(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 各臨床指標與COPD患者發(fā)生死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重的相關性 Spearman相關性分析結(jié)果顯示，吸煙、合并卒中、合并糖尿病，以及血肌酐、血清ADMA和SDMA水平與COPD患者死亡呈正相關，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重呈正相關(P<0.05)，見表2。

表2 各臨床指標與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重的相關性

2.3 血清ADMA及SDMA水平預測COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能 血清ADMA及SDMA水平均對COPD患者死亡具有較高的預測價值(曲線下面積均大于0.8)，且聯(lián)合檢測對COPD患者死亡的預測效能高于單獨檢測，見表3、圖1。血清ADMA及SDMA水平對COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重具有較高的預測價值(曲線下面積均大于0.7)，且聯(lián)合檢測預測效能高于單獨檢測，見表4、圖2。

表3 血清ADMA和SDMA水平單獨及聯(lián)合預測COPD患者死亡的效能

表4 血清ADMA和SDMA水平單獨及聯(lián)合預測COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重的效能

圖1 血清ADMA和SDMA水平單獨及聯(lián)合預測COPD患者死亡的ROC曲線

圖2 血清ADMA和SDMA水平單獨及聯(lián)合預測COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重的ROC曲線

3 討 論

血清生物標志物以其創(chuàng)傷小、易操作、價格低等優(yōu)勢成為早期人群篩查和疾病診斷的常用參考指標。ADMA是細胞質(zhì)中蛋白質(zhì)修飾過程中產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物，亦是影響肺組織L-精氨酸/一氧化氮信號通路的重要調(diào)節(jié)因子之一，可通過調(diào)節(jié)一氧化氮的表達來影響血管內(nèi)皮功能[8]。有研究顯示，ADMA可間接或直接參與炎癥反應的發(fā)生和發(fā)展，基于血清ADMA水平與血管內(nèi)皮功能及炎癥反應的關系，有學者指出，ADMA及其代謝產(chǎn)物的水平可用于評估哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[9]。但目前的研究多是分析ADMA與血管內(nèi)皮、心血管疾病之間的關系[10]，ADMA及其代謝產(chǎn)物與呼吸系統(tǒng)疾病相關性的報告較少。另外，SDMA作為ADMA的立體異構體，與ADMA共同來自含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)的分解代謝產(chǎn)物，雖然無生物活性，但近年研究發(fā)現(xiàn)，血清SDMA水平在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的變化與ADMA相似，故SDMA可能發(fā)揮與ADMA相似的臨床應用價值[11]。COPD的發(fā)生、發(fā)展也與炎癥及內(nèi)皮功能障礙密切相關,炎癥是COPD急性加重的病理生理基礎，內(nèi)皮功能障礙則是誘發(fā)其他靶器官損傷的關鍵因素[12]，故推測血清ADMA和SDMA水平可能對COPD的病情進展有預測價值。因此，本研究探討了血清ADMA和SDMA水平單獨及聯(lián)合檢測對COPD穩(wěn)定期患者預后的預測價值，為COPD的臨床診療提供新方向。

一氧化氮缺乏可使氣道阻塞進行性惡化，當COPD急性加重時，機體大量合成一氧化氮以擴張氣道，但COPD炎癥反應又可刺激一氧化氮形成活性氮，導致氣道重塑而不利于患者病情康復[13-14]。因此，保持機體一氧化氮的動態(tài)平衡對緩解COPD患者的病情具有重要意義。當COPD患者機體處于高脂環(huán)境，或受到炎癥因子、氧化應激等多種病理因素刺激時，ADMA表達水平升高，導致一氧化氮合成減少、活性降低，進而引起COPD進展[15]。SDMA雖無生物活性，但與ADMA同源，在炎癥因子的刺激下可被大量合成，故推測SDMA與ADMA均與COPD患者的病情變化相關。本研究結(jié)果顯示，控制不良組患者血清ADMA、SDMA水平高于控制良好組(均P<0.05)，提示血清ADMA、SDMA水平可能與COPD患者的預后有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，控制不良組患者年齡更大，與相關研究結(jié)果[16]相似。因此，臨床上應密切關注血清ADMA、SDMA水平升高及高齡COPD患者的病情變化。

Tajti等[17]的研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD患者氣道阻力與ADMA水平呈正相關，調(diào)整混雜因素后，此關聯(lián)仍較為顯著，提示ADMA水平與COPD預后密切相關。V?geli等[18]通過對150例急性加重期COPD患者進行為期6.1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡及合并癥等因素后，ADMA仍為急性加重期COPD患者死亡的獨立預測因子，而SDMA僅在單因素分析中顯示為急性加重期COPD患者死亡的獨立預測因子。雖然目前未發(fā)現(xiàn)SDMA對于疾病進展的生物學意義，但其是否可作為一個客觀指標用于判斷COPD患者病情進展，還有待研究。本研究的相關性分析結(jié)果顯示，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重均呈正相關，ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ADMA、SDMA水平均對COPD患者死亡及出院后1年內(nèi)急性加重均具有較高預測價值，且兩者聯(lián)合預測價值更高。這提示血清ADMA及SDMA水平對穩(wěn)定期COPD患者的預后具有較好的預測價值，可作為預測穩(wěn)定期COPD患者近遠期預后的新指標。

但本研究仍存在一些局限性：(1)本研究為單中心研究，樣本量相對較小，結(jié)果可能存在選擇偏倚。(2)本研究未設立對照組。將來將開展大樣本量的前瞻性研究，采用雙盲對照法進一步探討血清ADMA及SDMA水平與穩(wěn)定型COPD患者病情的關系，以及對患者不良預后的預測價值。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者血清ADMA及SDMA水平升高，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重均相關，兩者聯(lián)合預測患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能較高。