詹 固, 侯秋夢, 韓 波

(成都中醫(yī)藥大學 藥學院 西南特色中藥資源國家重點實驗室,四川 成都 611137)

甲亞胺葉立德作為一類重要的1,3-偶極子[1-5],能在參與環(huán)加成反應的同時產生高度官能化二氫吡咯和吡咯烷環(huán)系,因而被廣泛應用于天然產物和藥物分子的合成中。其中,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽(1)屬于一類特殊的甲亞胺葉立德,其結構中由于酞嗪和雙氰基的存在,使這類1,3-偶極子具有良好的穩(wěn)定性特征,并且化合物1可以以酞嗪和四氰基環(huán)氧乙烷為原料在溫和條件下合成。目前,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽反應的研究主要集中于1,3-偶極子參與的[3+n]環(huán)加成反應(Scheme 1a)。例如,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽(1)和2π-親偶極體發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應可以構建氫化吡咯并酞嗪[6-8]。同時,化合物1還可以與其他1,3-偶極子發(fā)生[3+3]環(huán)加成反應。例如,化合物1可以與亞氨基酯反應生成取代的哌嗪并酞嗪[9],還可以與環(huán)丙烷1,1-二酯發(fā)生反應生成哌啶并酞嗪衍生物[10]。此外,化合物1能與原位生成的偶氮烯烴發(fā)生[3+4]環(huán)加成反應[11]。然而,化合物1除了作為1,3-偶極子參與[3+n]環(huán)加成反應以外,參與的其它環(huán)化反應模式鮮為報道。

Scheme 1

基于此,為了進一步豐富此類分子在合成中的應用,本研究探究了化合物1環(huán)化反應的新模式[12-14]。在化合物1與2-羥基芐醇的反應中,本課題組首次發(fā)現(xiàn)化合物1可以作為2C合成子,與2-羥基芐醇在Br?nsted酸催化下原位形成的鄰亞甲基醌中間體發(fā)生[2+4]環(huán)加成反應,獲得的色滿-2-亞胺哌嗪中間體進一步發(fā)生分子內環(huán)化生成新型的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產物(Scheme 1b)。本文通過對反應催化劑、溶劑、溫度和濃度等參數的優(yōu)化,獲得了反應的最優(yōu)條件；通過對反應底物適用性進行探究,以較高的收率成功合成了7個不同取代的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產物3a～3g(Scheme 2)。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點儀;Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Agilent G1969-85000型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成

將1a(23.30 mg, 0.12 mmol)、 2-(羥基(苯基)甲基)苯酚2(0.10 mmol)、對甲基苯磺酸(6.20 mg, 0.03 mmol)和4 ? MS(35.00 mg)依次加入反應試管中。使用甲苯作為溶劑(1.50 mL),并于室溫條件下反應12 h(TLC監(jiān)測)。經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯 ∶二氯甲烷=40 ∶1 ∶1,V∶V∶V)純化得白色固體3a～3g。

8-苯基-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶ 4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3a):白色固體,收率71%,dr>19 ∶1, m.p.173～175 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.55(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(td,J=7.0 Hz, 0.7 Hz, 2H), 7.41～7.39(m, 3H, 19,25,26-H), 7.36～7.30(m, 3H), 7.22～7.20(m, 3H), 7.05(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.89(dt,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.51(s, 1H, 8-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 161.8(C22), 150.9(C4), 143.2(C9), 132.9, 132.8, 131.6, 129.9, 129.1, 128.9, 128.9, 128.8, 128.6, 125.7, 125.1, 125.0, 123.1, 120.9, 117.3(C21), 112.2, 77.6(C16), 62.6(C20), 51.2(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H18N4ONa{[M+Na]+}399.1216, found 399.1208。

8-(2-甲基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3b):白色固體,收率63%,dr>19 ∶1, m.p.175～177 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.35(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.32～7.30(m, 2H), 7.28(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.23～7.19(m, 3H), 7.04(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.84(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.83(s, 1H, 8-H), 2.13(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 162.1(C22), 151.3(C4), 143.7(C9), 138.9, 133.3, 131.7, 131.6, 130.8, 129.9, 129.2, 129.1, 128.6, 128.6, 126.6, 125.9, 125.2, 125.1, 122.9, 121.3, 117.4(C21), 112.3, 77.7(C16), 62.8(C20), 46.0(C8), 20.3(C29); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4ONa{[M+Na]+}413.1373, found 413.1375。

8-(4-苯基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3c):白色固體,收率45%,dr>19 ∶1, m.p.150～152 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62～7.60(dd,J=8.4 Hz, 0.7 Hz, 3H), 7.56(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.47(dt,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.40(t,J=7.0 Hz, 3H), 7.37～7.30(m, 4H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.09～7.07(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.78(s, 1H, 16-H), 4.57(s, 1H, 8-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 161.8(C22), 150.9(C4), 143.3(C9), 141.6, 140.5, 132.8, 131.9, 131.7, 130.0, 129.2, 128.9, 128.7, 127.6, 127.5, 127.2, 127.2, 125.8, 125.2, 125.1, 123.3, 120.9, 117.4(C21), 112.4, 77.7(C16), 62.8(C20), 50.9(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H20N4ONa{[M+Na]+}475.1529, found 475.1532。

8-(3-甲基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3d):白色固體,收率53%,dr>19 ∶1, m.p.100～102 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62(dd,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.46(td,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.41(s, 1H, 19-H), 7.34(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.32～7.26(m, 3H), 7.23～7.19(m, 3H), 7.04(td,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.83(dt,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.83(s, 1H, 8-H), 2.13(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 162.0(C22), 151.2(C4), 143.6(C9), 138.8, 133.3, 131.7, 131.5, 130.7, 129.8, 129.1, 129.0, 128.6, 128.5, 126.5, 125.8, 125.2, 125.0, 122.9, 121.2, 117.4(C21), 112.2, 77.6(C16), 62.7(C20), 45.9(C8), 20.3(C29); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4ONa{[M+Na]+}413.1373, found 413.1375。

8-(4-甲氧基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3e):白色固體,收率78%,dr>19 ∶1, m.p.148～150 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.54(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.43(s, 1H, 19-H), 7.33(dt,J=23.4 Hz, 7.8 Hz, 3H), 7.23～7.20(m, 3H), 7.06(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.92(d,J=7.8 Hz, 3H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.47(s, 1H, 8-H), 3.80(s, 3H, 29-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 161.9(C22), 159.9(C26), 150.9(C4), 143.3(C9), 132.9, 131.7, 129.9, 129.1, 128.6, 125.8, 125.1, 125.1, 124.7, 123.1, 121.3, 117.3, 113.7, 114.3, 112.3, 77.7(C16), 62.8(C20), 55.3(C21), 50.6(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4O2Na{[M+Na]+}429.1322, found 429.1316。

8-(4-氯)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3f):白色固體,收率44%,dr>19 ∶1, m.p. 150～152 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.54(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.38～7.32(m, 4H), 7.23(t,J=8.4 Hz, 3H), 7.07(t,J=7.8 Hz, 2H), 6.86(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.52(s, 1H, 18-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 160.5(C22), 149.9(C4), 142.4(C9), 134.0, 131.7, 130.7, 130.5, 129.2, 127.8, 127.7, 127.5, 124.8, 124.2, 123.9, 122.2, 119.4, 116.5(C21), 111.1, 76.7(C16), 61.6(C20), 49.6(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18ClN4ONa{[M+Na]+}433.0827, found 433.0835。

11-甲氧基-8-苯基-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3g):白色固體,收率52%,dr>19 ∶1, m.p. 164～166 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.55(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.43(s, 1H, 19-H), 7.33(dt,J=28.0 Hz, 7.0 Hz, 3H), 7.24～7.20(m, 3H), 7.06(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.92(d,J=7.7 Hz, 3H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.48(s, 1H, 8-H), 3.80(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 160.9(C22), 158.9, 149.9(C4), 142.2(C9), 133.6, 131.9, 130.6, 128.9, 128.1, 127.6, 124.7, 124.1, 124.1, 123.7, 122.1, 120.2, 116.3(C21), 113.2, 111.3, 76.6, 61.7(C20), 54.2(C32), 49.5(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18ClN4ONa{[M+Na]+}429.1322, found 429.1316。

在不同六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產物3的合成中,所有反應均顯示出單一的化學選擇性。反應過程中沒有監(jiān)測到1a作為1,3-偶極與鄰亞甲基醌中間體的4π體系發(fā)生的[3+4]或[3+2]環(huán)加成產物,這可能與中間體丙二腈部分連有亞胺離子使氰基具有高反應活性以及生成中環(huán)的[3+4]產物或[3+2]的去芳構化產物在熱力學上的不穩(wěn)定性有關。所有反應均展現(xiàn)出單一的非對映選擇性(dr>19 ∶1),說明在[2+4]環(huán)加成反應及后續(xù)色滿-2-亞胺哌嗪中間體的分子內環(huán)化步驟中均具有非常好的手性誘導。

本文探究了酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽在1,3-偶極環(huán)加成以外的新反應模式,開發(fā)了其與鄰亞甲基醌中間體的[2+4]環(huán)加成-串聯(lián)環(huán)化反應,成功構建了一類新型的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產物。通過對該反應進行探索,以較好的收率成功合成了7個不同取代的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產物。該反應具有溫和的反應條件、單一的化學選擇性以及非對映選擇性。