游麗萍 屈莉紅 王錦俊 鄭 超 王開霞 高月求 范春香 孫學(xué)華△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科(上海， 200021) 2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院感染科 3.上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院老年科 4.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院中醫(yī)科

藥物性肝損傷(DILI)約占急性肝損傷住院比例的20%，少數(shù)進(jìn)展為重度DILI。黃疸是肝損傷較重時(shí)的表現(xiàn)，生化指標(biāo)表現(xiàn)為血清總膽紅素(TBil)升高[1,2]。對(duì)于停用肝損傷藥物并予常規(guī)保肝降酶退黃、改善膽汁淤積等治療后，黃疸改善不明顯甚至繼續(xù)惡化的患者可用激素治療。但是激素減量過程中病情容易反復(fù)，而長(zhǎng)時(shí)間激素治療容易引起多種副作用。我科采用中西醫(yī)結(jié)合方法，重用茵陳、赤芍中藥復(fù)方聯(lián)合激素有效治療重度DILI致黃疸患者1例，用藥后激素用量快速減少直至停用，黃疸指標(biāo)逐步恢復(fù)正常，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，28歲，2014年7月24日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初診。主訴：身目黃染，尿黃，伴皮膚瘙癢1周。無發(fā)熱，無大便陶土色，無惡心嘔吐，無腹痛腹脹等不適。自訴不規(guī)則服用克拉霉素、阿莫西林、蘭索拉唑抗幽門螺桿菌治療2周，服用秋水仙堿2粒治療痛風(fēng)。患者從事生物制劑實(shí)驗(yàn)員4年，有長(zhǎng)期接觸甲苯史。既往無任何慢性疾病史，無手術(shù)外傷、輸血史，無藥物、食物過敏史，家族無類似肝病病史。肝功能示TBil 226.5 μmol/L，DBil 120.3 μmol/L，ALT 418 U/L，AST 256 U/L，MRI示膽囊擴(kuò)大，肝總管、膽總管擴(kuò)張(具體報(bào)告未見)，初步診斷為“梗阻性黃疸”。8月2日轉(zhuǎn)至市級(jí)醫(yī)院欲行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)，復(fù)查肝功能示TBil 307.5μmol/L，DBil 207.3 μmol/L，ALT 486 U/L，AST 200 U/L，復(fù)查上腹部MRCP示膽囊炎，肝小囊腫，因未見明顯膽道系統(tǒng)擴(kuò)張暫緩ERCP?？紤]患者為青年男性，發(fā)病前曾服用克拉霉素、秋水仙堿藥物，TBil升高明顯，且以DBiL升高為主，查甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎、ANA、ENA、肝病自身抗體、IgG、IgM、IgA皆為陰性，故首先考慮為DILI。8月15日首次予激素治療，起始量為地塞米松10 mg，1周后查TBil 284 μmol/L，因效果不佳停用激素改予“熊去氧膽酸膠囊、腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷”保肝降酶退黃治療。8月26轉(zhuǎn)至省級(jí)醫(yī)院繼續(xù)保肝降酶退黃治療，TBil進(jìn)行性升高至510 μmol/L，該院行ERCP明確排除了膽道系統(tǒng)疾病，經(jīng)討論后認(rèn)可市級(jí)醫(yī)院診斷，考慮為重度DILI，建議患者繼續(xù)激素治療，患者拒絕后行人工肝血漿置換4次，末次人工肝治療后TBil 245 μmol/L。于10月2日再次激素治療，起始量為甲強(qiáng)龍80 mg，使用12 d后TBil降至193 μmol/L，甲強(qiáng)龍減量至60 mg的3 d后，TBil升高至213 μmol/L ，減量7 d后升至275 μmol/L，該院建議患者至上海進(jìn)一步就診。

2014年10月22日患者至我院就診。主訴：身目黃染3月，乏力、大汗淋漓，伴夜寐欠佳1個(gè)月余。查體：少神，面色蒼白，全身皮膚明顯黃染，無瘀斑瘀點(diǎn)，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。鞏膜黃染，腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，腹部未觸及明顯包塊，腹壁靜脈無顯露，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)叩痛(-)，雙下肢無水腫，舌淡，苔薄，脈細(xì)弱。入院后再次排除病毒性肝病、自身免疫性肝病，初始治療方案為熊去氧膽酸膠囊、復(fù)方甘草酸苷退黃降酶，低分子肝素改善微循環(huán)，考慮患者目前乏力明顯、大汗淋漓、夜寐欠安等表現(xiàn)均與長(zhǎng)期使用激素相關(guān)，故將激素劑量減為甲強(qiáng)龍40 mg，患者黃疸不退，于11月2日加入中藥復(fù)方(茵陳、赤芍各90 g，生地15 g，1劑/d，早晚分服)協(xié)助退黃，方中茵陳利濕退黃，赤芍涼血散瘀，生地滋陰生津，同時(shí)迅速減少激素用量，至11月25日復(fù)查TBil 105 μmol/L，停用激素。12月患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查TBil 45 μmol/L，2015年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨訪TBil 33.9 μmol/L。患者激素治療后不同時(shí)間肝功能指標(biāo)變化情況見表1。

表1 患者激素治療后不同時(shí)間肝功能指標(biāo)變化情況

2 討論

本病例排除膽道梗阻和其他肝病可能，結(jié)合臨床情況最終診斷為重度DILI，急性，RUCAM 7分(很可能)，嚴(yán)重程度4級(jí)，膽汁淤積性黃疸。患者停用可疑藥物，常規(guī)保肝降酶，利膽退黃等治療后效果不佳，黃疸持續(xù)上升，人工肝治療后TBil維持在250 μmol/L。采用大劑量激素治療后TBil從310 μmol/L降至193 μmol/L，但在激素減量過程中出現(xiàn)TBil反跳，激素治療1個(gè)月后TBil維持在250 μmol/L，同時(shí)患者出現(xiàn)明顯乏力、多汗、失眠等長(zhǎng)期激素治療后的不良反應(yīng)。我科采取中西醫(yī)結(jié)合退黃治療，迅速減少激素用量，避免了長(zhǎng)期應(yīng)用激素引起的副作用，并防止因激素減量引起的病情反復(fù)，退黃效果良好。

本例患者及時(shí)采用人工肝和激素治療控制病情進(jìn)展，但激素治療重度DILI仍有一定爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究表明無論是激素逐步減量治療還是脈沖式治療均可安全有效治療重度DILI[3，4]，也有研究表明激素對(duì)DILI的治療無益，甚至是有害的[5]。2015年《DILI診治指南》[2]中指出有自身免疫征象或合并自身免疫性疾病且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚至惡化的患者可用糖皮質(zhì)激素治療。目前激素治療DILI尚無具體治療方案，激素使用劑型、劑量、療程及如何應(yīng)對(duì)激素所引起的不良反應(yīng)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。激素治療存在劑量大，療程長(zhǎng)，長(zhǎng)期運(yùn)用容易引起骨質(zhì)疏松、感染、消化道出血等副作用，嚴(yán)重者可加劇病情導(dǎo)致患者死亡等嚴(yán)峻問題，因此用激素治療DILI應(yīng)十分謹(jǐn)慎。

運(yùn)用大劑量茵陳和赤芍是本例患者成功退黃的關(guān)鍵，大劑量茵陳和赤芍治療各類肝病的報(bào)道日益增多，且療效肯定，尤其以黃疸為主的各類肝病[6-8]?！皾瘛焙汀梆觥笔屈S疸的主要病機(jī)[9]。茵陳是治療黃疸的專藥，以茵陳為主的祛濕退黃方劑如茵陳蒿湯、茵陳五苓散、茵陳術(shù)附湯等均是臨床治療黃疸的有效復(fù)方[10]。后世醫(yī)家在“祛濕邪”的基礎(chǔ)上尤其重視“血瘀”在黃疸病中的作用，近代中醫(yī)肝病大家關(guān)幼波就提出“治黃必治血，血行黃易卻”的治療原則。以汪承柏教授為代表創(chuàng)立的大劑量赤芍治療膽汁淤積性黃疸被驗(yàn)證有效[11]。筆者在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，在利濕退黃的基礎(chǔ)上加用涼血散瘀的赤芍，對(duì)膽汁淤積性黃疸有良好的治療效果。

現(xiàn)代藥理機(jī)制研究表明茵陳通過增強(qiáng)膽囊收縮及增加膽紅素和膽汁酸外排發(fā)揮利膽作用從而治療黃疸[12]?；钛幬锍嗌謩t有改善肝臟微循環(huán)和促進(jìn)肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生的作用[13]。中藥對(duì)黃疸的治療確有明顯作用，未來，需進(jìn)一步運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合中醫(yī)理論闡明這些藥物作用的具體分子機(jī)制，開發(fā)應(yīng)用有效的中藥退黃藥物。