都勝男 鐘建勛

武漢大學中南醫(yī)院 藥學部 (湖北 武漢， 430070)

病例介紹

患者，男，50歲，2020年11月19日，因“右髖關(guān)節(jié)疼痛腫脹伴活動受限9 d”于我院骨科住院治療?；颊呷朐喊Y見右髖關(guān)節(jié)疼痛、腫脹伴活動受限，以右腹股溝區(qū)為甚，活動后加重，休息后無緩解，伴發(fā)熱，體溫最高可升至38.2℃，無明顯心慌、胸悶等不適。當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染、髖關(guān)節(jié)穿刺治療，效果欠佳?；颊呒韧新砸倚筒《拘愿窝撞∈?0余年，肝硬化病史3年，予拉米夫定片(100 mg.po.qd)抗病毒治療；糖尿病病史6年，予注射胰島素(門冬胰島素注射液早、中、晚分別4IU-3IU-3IU)治療，血糖控制欠佳。否認高血壓、痛風等特殊病史，否認手術(shù)、外傷史，否認輸血史、藥物及食物過敏史，否認新冠肺炎等傳染病史，新冠病毒核酸陰性。入院體檢：T 37.7℃，P 97 bpm，R 19次/分，BP 138/86 mmHg，神志清楚，查體合作。全身皮膚未見明顯黃染。心、肺聽診無異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。?？茩z查：患者右側(cè)髖關(guān)節(jié)活動受限，右下肢末梢感覺、血運尚可。實驗室檢查：白細胞計數(shù) 10.88×109/L，中性粒細胞(%)90.5%，降鈣素原0.60 ng/ml，超敏C反應蛋白 113.8 mg/L，肝功能：AST 42.8 U/L，ALT 57.4 U/L，總膽紅素46.7 μmol/L。入院診斷：髖關(guān)節(jié)感染；乙型肝炎肝硬化。入院后第一天先后給予注射用比阿培南0.3 g.q8h.ivgtt，注射用替考拉寧400 mg.qd.ivgtt，拉呋替丁片100 mg.qn.po，給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+注射用異甘草酸鎂(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司 國藥準字H20051942，批號：200407104)，0.20 g.qd.ivgtt。在輸注異甘草酸鎂組藥時約30 min時發(fā)生氣促、呼吸困難、喉頭痙攣等癥狀，血氧飽和度迅速下降至93%，立即停藥，予以注射用地塞米松5 mg.ivgtt，注射用多索茶堿0.2 g.ivgtt，吸氧對癥治療。15 min后，患者癥狀緩解，血氧飽和度恢復至97%。繼續(xù)使用其他治療藥物，未再次出現(xiàn)上述癥狀。

討論

注射用異甘草酸鎂注射液臨床常用于治療慢性病毒性肝炎或急性藥物性肝損傷[1-3]。該患者有慢性乙型病毒性肝炎病史，且入院后肝功能ALT、AST、TBil偏高，配合異甘草酸鎂注射液治療，用藥基本合理。查閱異甘草酸鎂說明書不良反應，其中最常見不良反應有心悸、眼瞼水腫、頭暈、皮疹、嘔吐、低鉀血癥，以及低鉀血癥相關(guān)乏力感、肌力低下等表現(xiàn)。異甘草酸鎂注射液所致藥物不良反應包括有蕁麻疹[4]、多形性紅斑[5]、寒戰(zhàn)、發(fā)熱[6，7]、過敏性休克[8]、肝功能損害等[9,10]，以速發(fā)型變態(tài)反應報告病例居多。治療成人慢性病毒性肝炎，異甘草酸鎂常規(guī)用法用量為1次/d，一次用量范圍為0.1～0.2 g，該患者用法用量符合藥品說明書規(guī)定，用藥約30 min后出現(xiàn)后發(fā)生氣促、呼吸困難、喉頭痙攣癥狀，血氧飽和度迅速下降，與發(fā)生的嚴重過敏反應之間有較為合理的時間相關(guān)性。且滴注異甘草酸鎂注射液發(fā)生不良反應前使用注射用比阿培南、注射用替考拉寧、口服拉呋替丁片，不良反應緩解后次日仍繼續(xù)使用，未出現(xiàn)相關(guān)不良反應，說明上述不良反應與其他藥物無相關(guān)性。由此判斷，該不良反應為異甘草酸鎂注射液所致。

異甘草酸鎂注射液屬于典型的甘草酸制劑，經(jīng)甘草提純萃取后所得，抗炎、抗變態(tài)反應價值顯著。異甘草酸鎂具有獨特的 18α異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，所以一般在給藥1 h左右即可達到血藥濃度，藥效作用快且持久[11,12]?；颊卟涣挤磻凶銐蜃C據(jù)排除其他合用藥物所致。有文獻報道，患者使用異甘草酸鎂注射液發(fā)生過敏性休克[8]。羅佳等[13]報道，異甘草酸鎂注射液致1例52歲女性乳腺癌患者死亡，其死亡原因懷疑為異甘草酸鎂注射液引起藥物過敏性休克、呼吸循環(huán)衰竭所致。異甘草酸鎂注射液致過敏反應的發(fā)生機制尚未明確，因此，參考其他甘草酸類藥物的不良反應(ADR) 發(fā)生機制，可能與此類藥物中的有效成分本身及甘草提取過程引入的雜質(zhì)等大分子物質(zhì)有關(guān)；這類大分子雜志質(zhì)以抗原或半抗原形式刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答，而導致這類速發(fā)型變態(tài)反應的發(fā)生[14]。另外，有研究顯示，異甘草酸鎂與5%葡萄糖注射液輸液配伍后，建議在5 h內(nèi)使用[15]。因此，異甘草酸鎂發(fā)生過敏性休克也可能與藥物配置過程中引入雜質(zhì)或溶液配置后放置時間過長有關(guān)。

此外，還可能與患者的過敏體質(zhì)、肝腎功能不全、機體抵抗力低等個體差異有關(guān)。該患者患病毒性肝炎30余年，診斷有肝硬化病史。而肝功能受損，可引起藥物在肝臟的清除速率降低，半衰期延長；血漿蛋白在肝臟的合成減少，血漿蛋白與藥物結(jié)合力降低，血液中游離藥物濃度顯著升高。異甘草酸鎂主要經(jīng)膽汁排泄，且經(jīng)肝-腸循環(huán)維持異甘草酸鎂在肝組織中較高的濃度。該患者膽汁排泄功能伴有輕度障礙，異甘草酸鎂達到最大日劑量200 mg/d時，使部分經(jīng)膽汁的藥物排泄減少，在體內(nèi)蓄積，容易誘發(fā)ADRs[16]。

目前，異甘草酸鎂注射液在臨床廣泛用于保肝、護肝治療。但其可能發(fā)生的罕見的、嚴重的不良反應不應該被忽視，異甘草酸鎂注射液導致的嚴重不良包括過敏性休克，甚至死亡，且具有起病急、進展快等速發(fā)型過敏特點，若處理不當則后果嚴重。本案例提醒專業(yè)醫(yī)護工作者，在使用異甘草酸鎂注射液的過程中，應嚴密觀察患者靜注過程中可能發(fā)生的不良反應，并做好應對救治準備。尤其對于過敏體質(zhì)患者或肝功能損傷等體質(zhì)虛弱患者。臨床藥師建議醫(yī)護人員應該加強防范意識：①用藥前詢問藥物過敏史、是否患基礎(chǔ)疾病，用藥過程中嚴密觀察患者；②注意過敏性休克的早期表現(xiàn)，尤其應重點監(jiān)護首次用藥開始后的前30 min，觀察肝膽疾病患者有無發(fā)癢、胸悶、喉頭緊縮感及呼吸困難等癥狀和體征，門診患者在輸液結(jié)束后仍需留觀10～20 min；③異甘草酸鎂注射液應現(xiàn)配現(xiàn)用，輸液前30 min應緩慢滴注；④患者一旦發(fā)生過敏性休克，應立即停藥，嚴重時可予吸氧、抗過敏治療等對癥處理，出現(xiàn)過敏性休克時，按過敏性休克搶救流程操作。