史會連 田文君 葉麗芳 陳園園 喬 飛 車軍勇△

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院感染科 (江蘇 南京， 210000) 2.南京市中醫(yī)院感染科 3.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 4.南京醫(yī)科大學生物化學與分子生物學系

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是遺傳-環(huán)境-代謝應激相關性肝病，是西方發(fā)達國家肝功能酶學異常和慢性肝病最常見的原因[1]。在中國，由于生活習慣與飲食結(jié)構(gòu)改變，NAFLD患病率快速增長，已成為我國最主要的慢性肝病[2]。但目前為止NAFLD的具體機制尚不清楚，西醫(yī)藥物療效不確切，在臨床工作及前期研究基礎中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療NAFLD方面更有優(yōu)勢。三黃瀉心湯又名三黃湯，出自《傷寒論》，有涼血止血、清熱解毒之功效，在治療肥胖及2型糖尿病等疾病方面有很好的療效[3,4]。體外實驗證明，三黃湯治療NAFLD取得很好的療效[5]，梅穎等[6]臨床研究證實三黃湯可治療肝損傷，但在脂肪肝領域研究尚有欠缺。本研究采用三黃瀉心湯治療濕熱蘊結(jié)證NAFLD患者并觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1月至2022年12月于江蘇省中醫(yī)院感染科確診為濕熱蘊結(jié)證NAFLD的門診或者住院患者70例，其中因隨訪或者患者個人原因退出4例，66例患者，隨機分為兩組，每組各33例。對照組患者，男17例，女16例；年齡34～69歲，平均(43.47±2.28)歲；BMI 27.5～32.0 kg/m2，平均(29.32±2.07)kg/m2；NAFLD病程0.1～14.0年，平均(4.32±1.29)年。治療組患者，男19例，女14例;年齡32～65歲，平均(43.2±2.13)歲；BMI 28.2～31.4 kg/m2，平均(28.9±1.97)kg/m2；NAFLD病程0.1～13.0年，平均(4.52±1.13)年；兩組患者性別、年齡、BMI及病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。兩組患者均簽署知情同意書，研究獲得江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準，倫理批號：2021NL-066-02。

1.2 診斷標準 NAFLD臨床診斷[7]需符合以下4項條件：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周)；②排除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾??；③肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；④有代謝綜合征的患者出現(xiàn)不明原因的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)持續(xù)增高半年以上。

中醫(yī)辨證標準參照中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《NAFLD中醫(yī)診療共識意見》[8]中有關內(nèi)容,符合中醫(yī)辨證屬濕熱蘊結(jié)證者，主癥：①右脅肋脹痛；②舌質(zhì)紅，苔黃膩。次癥：①口黏或口干口苦；②胸脘痞滿；③周身困重；④食少納呆；⑤脈濡數(shù)或滑數(shù)。上述證候確定：主癥必備，加次癥2項以上即可診斷濕熱蘊結(jié)證。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合NAFLD及中醫(yī)濕熱蘊結(jié)證的診斷標準；②年齡18～65歲；③患者知情同意。

排除標準：①ALT>10倍正常值，或者總膽紅素>2倍正常值。②由于智力低下或行為障礙不能給予充分知情同意者；③急性和慢性感染性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、近期創(chuàng)傷，正在使用抗炎藥物者以及其他代謝性疾病者；④妊娠或者年齡低于16歲。

1.4 治療方法 對照組患者口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(北京賽諾菲制藥有限公司)456 mg，3次/d，治療12周；治療組患者在對照組治療的基礎上加用三黃瀉心湯顆粒(由天江藥業(yè)生產(chǎn)的顆粒劑配制,相當于生藥劑量為黃芩10 g,制大黃、黃連各6 g),每日1劑，沖水200 ml,分2次口服，治療12周。兩組患者在治療期間禁食高脂、油炸、燒烤等食物，禁煙、酒。每月復診1次，療程為3個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候評分 中醫(yī)癥狀、體征及療效判定根據(jù)濕熱蘊結(jié)的主癥和次癥進行評分，并根據(jù)嚴重程度分為無、輕、中、重4個級別；中醫(yī)證候計分方法:主癥無、輕、中、重各計0、2，4、6分;次癥無、輕、中、重各計0、1、2、3分。根據(jù)癥狀、體征的改善情況，進行療效指數(shù)的判定，其中療效(%)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。100%為癥狀消失，70%～99%為顯效，30%～69%為好轉(zhuǎn)，<30%為無效[3,8]。

1.5.2 生化指標 于清晨空腹取患者靜脈血，靜置1 h后以3 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用使用BS-200型全自動生化分析儀檢測患者血清ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TC)、膽固醇(TG)由我院檢驗科生化室測定。

1.5.3 肝臟B超 由同一位有經(jīng)驗的超聲主治醫(yī)師檢測，根據(jù)超聲結(jié)果顯示輕、中、重度脂肪肝。比較患者治療前后輕、中、重度NAFLD患者所占的比例。

1.5.4 不良反應 觀察和記錄患者治療過程中發(fā)生的藥物不良反應。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 治療組患者總有效率為93.94%(31/33)，對照組為63.64%(21/33)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.133，P=0.003)。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分 見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候計分比較 (分，

2.3 兩組患者治療前后生化指標 見表2。

表2 兩組患者血清中ALT,AST,TG和TC水平比較

2.4 兩組患者治療前后肝臟B超變化比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝臟B超水平的變化情況 (例)

2.5 不良反應 治療組患者出現(xiàn)輕微胃腸道反應4例,輕微腹瀉2例，其他均未見不適，治療前后均隨訪肝腎功能、血常規(guī)，亦未見明顯毒性反應。

3 討論

目前對NAFLD的防治，主要是加強控制飲食及體育鍛煉，適當加用保肝降酶治療，在西醫(yī)領域尚無特效藥物，常見的甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等藥物療效不明確，停藥后病情反復，反復的炎癥刺激容易導致NAFLD向肝纖維化及肝癌進展[9]。中醫(yī)藥在肝病領域更具有優(yōu)勢，可以從發(fā)病機制上防治NAFLD。從中醫(yī)角度根據(jù)病因病機及癥狀將NAFLD歸屬于“脅痛”“痰濕”“積聚”等。中醫(yī)認為治病需“求本”，通過中醫(yī)辨證論治最能突顯中醫(yī)個體化治療的優(yōu)勢。

NAFLD的病因多為飲食不節(jié)，勞逸失度，肝脾腎三臟失司，濕濁內(nèi)停化熱，致痰濁內(nèi)結(jié)，最終導致痰瘀互結(jié)。提示“濕濁”為NAFLD始動因素，久郁化熱，氣血不暢，而瘀血內(nèi)生，終至濕熱、瘀血互積于肝。因此基于以上理論，結(jié)合前期臨床觀察，本研究提出“濕熱痰濁蘊結(jié)于肝”的NAFLD發(fā)病機理，以“清熱降濁化瘀”為基本治則，選用三黃瀉心湯作為治療NAFLD濕熱蘊結(jié)證的研究方向。

三黃瀉心湯又名瀉心湯，源自《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證篇》：“大黃二兩,黃連、黃芩各一兩,右三味,以水三升,煮取一升,頓服之。”該方為瀉火解毒的經(jīng)典方，方中大黃為治療胃腸實熱壅滯之要藥，又具有涼血解毒化瘀之功；《藥性論》記載大黃能“破痰實，通腑降濁”；黃連清熱燥濕，尤善祛脾胃、腸腑濕熱，并清肝胃實火，黃連與大黃相伍，共同疏利中焦胃腸；黃芩長于清熱燥濕，瀉火解毒，治濕熱痞滿，瀉痢，黃疸；三者合用增強清瀉上、中、下三焦之力。

本課題組在前期研究中觀察到濕熱蘊結(jié)證占20%以上，是NAFLD的三個主要臨床證型之一[10]；在課題組前期實驗中，三黃瀉心湯在肥胖癥及濕熱證多囊卵巢綜合征患者上均取得很好的治療效果[3,4]，但在NAFLD領域尚無相關研究。本研究發(fā)現(xiàn)，和對照組患者相比，治療組患者總有效率高于對照組(P<0.05)，提示中西藥結(jié)合治療效果更顯著。NAFLD的診斷以肝臟病理學診斷為金標準，但患者接受度低，在臨床中一般選用肝功能來評價肝臟損傷程度，也有文獻指出ALT、AST是診斷肝臟損傷程度指標[11]。NAFLD患者容易肝功能異常及脂類異常，本研究顯示，治療組患者轉(zhuǎn)氨酶及血脂明顯降低(P<0.05)，B超也顯示治療組患者中重度脂肪肝比例明顯低于對照組患者，這表明中西藥聯(lián)合治療脂肪肝效果更佳，但具體機制仍不是很清楚。

目前認為，NAFLD主要的發(fā)病機制是基于1998年“兩次打擊”假說，第一次“打擊”是單純性脂肪變和胰島素抵抗，使得肝臟對后續(xù)“打擊”事件更加敏感，最終導致脂肪性肝炎的產(chǎn)生[12]。第二次“打擊”是多因素過程，包括炎癥、氧化性應激、脂質(zhì)過氧化和線粒體的功能紊亂[13]，既往三黃瀉心湯在肥胖癥、2型糖尿病等領域均取得很好的治療效果[4,14]，但在NAFLD領域研究較少。通過高效液相色譜法測定三黃瀉心湯中13個有效成分的含量，其中黃芩苷、小檗堿、大黃素為其主要成分[15]，現(xiàn)代藥理學證明上述單體均有治療NAFLD的作用[16,17]，這些可以解釋三黃瀉心湯治療NAFLD的機制。目前，已有文獻報道，三黃瀉心湯可以通過調(diào)節(jié)PGC-1/PEPCK信號通道改善肥胖引起的模型大鼠肝脂肪變性[6]，但在臨床上尚無研究報道，我們前期通過網(wǎng)絡藥理學研究三黃瀉心湯可以通過改善胰島素抵抗、改善氧化應激來治療NAFLD。在本研究中證實，三黃瀉心湯可以治療NAFLD，改善肝臟損傷，降低血脂代謝，但具體機制還有待進一步深入研究。