姜倩 吳曉恬 葛舒

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，部分患者就診時(shí)處于局部進(jìn)展期，出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需行淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，但其引發(fā)的副損傷可明顯降低患者術(shù)后的生存質(zhì)量[1-2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌腋窩淋巴結(jié)陽性患者的常用術(shù)前治療方式，可使近40%患者達(dá)到轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的病理完全緩解（pathology complete response，pCR），避免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)所致的淋巴結(jié)水腫等術(shù)后并發(fā)癥[3]。既往研究表明，乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與患者治療方式和預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)于接受NAC的乳腺癌患者，在治療后準(zhǔn)確評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)手術(shù)方案選擇和預(yù)后的評(píng)價(jià)具有指導(dǎo)性意義[4]。超聲是乳腺癌術(shù)前評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的常用檢查方法，具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、無輻射等優(yōu)勢，能敏感地檢測出可疑淋巴結(jié)，已被研究報(bào)道對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)病變的分類和鑒別具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但臨床上發(fā)現(xiàn)超聲單獨(dú)預(yù)測NAC后腋窩狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值不高[5-6]。目前關(guān)于超聲與臨床病理特征聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測乳腺腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此，本研究嘗試探討超聲結(jié)合臨床特征對(duì)乳腺癌NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年12月南通市腫瘤醫(yī)院收治的113例行NAC的乳腺癌患者作為研究對(duì)象，患者在NAC前均經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)≥2個(gè)相同周期的NAC治療，并于NAC后完成原發(fā)灶手術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果完整；②術(shù)前均完成腋窩淋巴結(jié)的超聲檢查；③年齡18歲以上，臨床分期Ⅱ、Ⅲ期，均為浸潤型乳腺癌；④臨床病理及影像學(xué)資料完整，無化療禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神異常、嚴(yán)重肝腎、心腦血管疾??；②過敏體質(zhì)；③合并凝血功能異常；④不能耐受化療；⑤術(shù)前有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；⑥雙側(cè)乳腺癌，有乳房或腋窩手術(shù)史、放化療史。此次研究在醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過后實(shí)施，患者均知情同意，自愿參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查方法 采用飛利浦EPIQ5型超聲診斷儀，L8-14探頭行超聲檢查，患者取仰臥位，雙臂上舉，將探頭直接接觸患側(cè)腋窩，觀察并記錄腋窩淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、血流分布、有無鈣化等特征。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲影像醫(yī)師綜合分析圖像，得出數(shù)據(jù)和結(jié)論，意見不一致時(shí)協(xié)商解決。

1.2.2 治療方法 NAC方案包括TP方案（紫杉醇+卡鉑）、TA方案（紫杉醇+表柔比星）、TCH方案（紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗）。經(jīng)以上任一NAC方案化療21 d為1個(gè)周期，對(duì)患者進(jìn)行至少2個(gè)周期的NAC，在NAC后選擇乳腺癌改良根治術(shù)進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 超聲特征 觀察患者超聲圖像中的淋巴結(jié)長短徑、形狀、血流信號(hào)、鈣化等表現(xiàn)，以淋巴門結(jié)構(gòu)消失，皮質(zhì)增厚3 mm以上，類圓形或形態(tài)不規(guī)則，回聲減低（低于周圍脂肪組織），血流豐富，條狀或片狀血流信號(hào)判定為腋窩異常淋巴結(jié)。

1.3.2 臨床病理資料及乳腺原發(fā)灶臨床療效 收集患者化療前穿刺活檢標(biāo)本的組織學(xué)檢測結(jié)果，記錄乳腺癌分子分型、臨床分期、病理類型等。同時(shí)，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版對(duì)乳腺原發(fā)灶NAC臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）4個(gè)評(píng)價(jià)等級(jí)[7]。

1.3.3 病理診斷 以病理組織學(xué)診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，參考文獻(xiàn)[8]的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乳腺癌患者NAC后是否腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；采用單因素分析和多因素回歸分析超聲及臨床特征與腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的關(guān)系；采用受試者工作特性（ROC）曲線分析超聲和臨床特征對(duì)乳腺癌患者NAC后腋窩狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的臨床特征單因素分析

經(jīng)病理組織學(xué)診斷，113例乳腺癌NAC后有63例為腋窩淋巴結(jié)陽性，占比55.75%；50例腋窩淋巴結(jié)陰性，占比44.25%。單因素分析結(jié)果顯示，不同腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)患者年齡、原發(fā)病灶直徑、乳腺癌家族史、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)患者分子分型和乳腺癌原發(fā)灶臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的臨床特征單因素分析[例（%）]

表1（續(xù)）

2.2 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的超聲特征單因素分析

不同腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)患者淋巴結(jié)長徑、長短徑比、淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界、CDFI血流信號(hào)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的超聲特征單因素分析[例（%）]

表2（續(xù)）

2.3 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的多因素Logistic回歸分析

以乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)（陰性=0，陽性=1）作為應(yīng)變量，對(duì)單因素分析中存在差異的因素（分子分型、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效、超聲下淋巴結(jié)長徑、長短徑比、淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界是否清晰和CDFI血流信號(hào)）進(jìn)行賦值，分子分型（Her-2 enriched=1，Triple negative=2，Luminal A=3，Luminal B=4）、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效（CR=1，PR=2，SD=3，PD=4）、淋巴結(jié)長徑（＜0.6 cm=1，0.6～1.2 cm=2，＞1.2 cm=3）、CDFI血流信號(hào)（無 =0，有=1），長短徑比（＜2=0，≥2=1），淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界（清晰=0，不清晰=1），并將其納入Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示分子分型為Luminal B、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號(hào)均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的重要影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的多因素Logistic回歸分析

2.4 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)預(yù)測模型的建立與校準(zhǔn)度

根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，建立乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的預(yù)測模型：P=1/（1+e-4.435+0.8297×分子分型為Luminal B+0.842×乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD+1.1.05×有CDFI血流信號(hào)），采用ROC曲線下面積（AUC）驗(yàn)證建立的預(yù)測模型的區(qū)分度，結(jié)果顯示，乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的預(yù)測模型預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的 AUC為 0.773（SE=0.039，95%CI：0.697，0.849，P＜0.001），提示該模型具有較好的預(yù)測效能，見圖1。擬合線性趨勢線得到的校準(zhǔn)曲線，見圖2。

圖1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)預(yù)測模型的效能分析

圖2 NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性預(yù)測模型的校準(zhǔn)度

3 討論

乳腺癌具有較高的致死率，是我國女性惡性腫瘤死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅我國女性的生命健康。乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率較高，可直接影響患者手術(shù)方式和預(yù)后。NAC治療乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者能達(dá)到減瘤、降期的效果，實(shí)現(xiàn)腋窩pCR的乳腺癌患者可以避免腋窩淋巴結(jié)清掃[9-10]，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測NAC后腋窩殘余淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)于提高患者術(shù)后生存質(zhì)量具有積極意義。既往研究顯示，Ki-67等生物標(biāo)志物的狀態(tài)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可一定程度上預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，但其檢查方式具有創(chuàng)傷性，患者依從性較差[11]；傳統(tǒng)鉬靶等影像學(xué)檢查則預(yù)測效能不高，亟須建立一種準(zhǔn)確性較高的預(yù)測模型幫助指導(dǎo)NAC后腋窩手術(shù)方式。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，不同腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)患者淋巴結(jié)長徑、長短徑比、淋巴結(jié)皮髓質(zhì)分界、CDFI血流信號(hào)及臨床特征的分子分型、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，分子分型為Luminal B、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號(hào)均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的影響因素（P＜0.05）。提示分子分型為Luminal B、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD的患者更易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)陽性。乳腺癌是具有較強(qiáng)異質(zhì)性的一種惡性腫瘤疾病，患者可表現(xiàn)為不同的分子分型、組織學(xué)形態(tài)和臨床表現(xiàn)，即使患者處于相同的臨床分期，也可出現(xiàn)不同的生物學(xué)行為和預(yù)后差異。有研究指出，分子分型與乳腺癌患者NAC后腋窩殘留淋巴結(jié)狀態(tài)和pCR具有顯著相關(guān)性[12-13]。王貝等[14]在研究中發(fā)現(xiàn) Luminal A 和 Luminal B 型乳腺癌患者 NAC 后較 Her-2 enriched型、Triple negative型患者pCR的可能性更低，本研究亦得出了類似的研究結(jié)果。臨床上可針對(duì)患者的分子分型采取個(gè)體化治療，以幫助提高患者治療效果和生存質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD患者相較于CR、PR患者更容易出現(xiàn)NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性，多因素分析結(jié)果顯示，乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可見相比于CR、PR患者，原發(fā)灶NAC后SD的患者對(duì)化療不敏感，不能較好地實(shí)現(xiàn)降期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰。

超聲檢查具有方便、實(shí)時(shí)、價(jià)廉等明顯優(yōu)勢，是乳腺癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為有效的診斷方式。由于NAC會(huì)對(duì)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)大小、形態(tài)、血管特征和淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，超聲檢測NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)能清晰顯示淋巴結(jié)的細(xì)微結(jié)構(gòu)，提供組織血流特征、參數(shù)等信息[15-16]。本研究中發(fā)現(xiàn)，NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性患者在超聲下多表現(xiàn)為CDFI血流信號(hào)、淋巴結(jié)長徑＞1.2 cm，這與既往研究中得出腋窩淋巴結(jié)直徑越大其前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高的結(jié)論較為一致[17]。超聲下淋巴結(jié)內(nèi)有CDFI血流信號(hào)則可反映淋巴結(jié)內(nèi)部血流情況，提示內(nèi)部可能存在轉(zhuǎn)移性因素[18-20]。本研究建立的超聲結(jié)合臨床特征預(yù)測模型對(duì)NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)具有較高的預(yù)測效能，ROC曲線分析超聲結(jié)合臨床特征的預(yù)測模型預(yù)測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的AUC為0.773，且此模型對(duì)腋窩狀態(tài)具有較好的精確性和識(shí)別性能，可用于臨床上乳腺癌患者NAC后對(duì)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的預(yù)測。

綜上所述，分子分型為Luminal B、乳腺癌原發(fā)灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號(hào)均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結(jié)陽性的重要影響因素，超聲結(jié)合臨床特征對(duì)乳腺癌患者NAC后腋窩狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值較好。