陳龍 鮑樂 李鵬飛 王友彬 梁爽

統(tǒng)計(jì)提示原發(fā)性肝癌可手術(shù)患者5年內(nèi)生存率僅為50%，多數(shù)患者確診時(shí)病情發(fā)展至中晚期且85%以上的患者已失去根治性手術(shù)的可能[1]。因此當(dāng)前臨床多使用局部微創(chuàng)手術(shù)以完成對(duì)此類患者的治療，其中經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是一種有效的介入治療方案，其對(duì)原發(fā)性肝癌患者有顯著的近期療效，對(duì)改善患者肝功能指標(biāo)和生活質(zhì)量、提高患者術(shù)后生存率等均有積極作用[2-3]。但基于腫瘤栓塞不徹底、腫瘤側(cè)肢血管建立等原因，TACE單獨(dú)治療原發(fā)性肝癌時(shí)患者腫瘤完全壞死率較低，遠(yuǎn)期效果并不理想[4]。放射性粒子植入同樣是原發(fā)性肝癌患者一項(xiàng)重要的非手術(shù)治療手段，對(duì)延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者的無進(jìn)展生存期有積極作用[5]。本次研究將TACE與放射性粒子聯(lián)合用于原發(fā)性肝癌患者的治療中并對(duì)其治療效果進(jìn)行比較分析，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月-2021年1月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的80例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[6]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合文獻(xiàn)[7]《中國(guó)肝細(xì)胞癌頸動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）臨床實(shí)踐指南》中TACE適應(yīng)證要求；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、重要臟器嚴(yán)重疾??；②伴血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾?。虎蹮o法耐受125I放射性粒子植入治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=40）和對(duì)照組（n=40）。試驗(yàn)組中男22例，女18例；年齡35～75歲，平均（58.86±6.72）歲；平均最大腫瘤直徑（6.28±1.65）cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)21例，B級(jí)19例。對(duì)照組中男25例，女15例；年齡35～77歲，平均（60.11±6.28）歲；平均最大腫瘤直徑（6.43±1.57）cm；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)24例，B級(jí)16例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比。本次研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，得到患者及其家屬知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用TACE介入治療。首先患者完成實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查并做好各項(xiàng)術(shù)前準(zhǔn)備工作，于治療中持仰臥位并對(duì)腹股溝、會(huì)陰部消毒鋪巾，使用局部浸潤(rùn)麻醉并選擇股動(dòng)脈入路，穿刺完成后使用Seldinger技術(shù)置入Cobra（RH）導(dǎo)管，行腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈造影并以此觀察患者腫瘤所在位置、數(shù)量、大小等。選擇吡柔比星（注射用鹽酸吡柔比星，深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，10 mg）與奧沙利鉑（注射用奧沙利鉑，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133247，50 mg）作為化療藥物，選擇48%碘化油，設(shè)吡柔比星與碘化油比例為20 mg∶10 ml，將吡柔比星（30～40 mg）+ 碘化油（15 ml）+ 奧沙利鉑（50 mg）緩慢注入患者靶動(dòng)脈，注射時(shí)間≥20 min?；颊咝g(shù)后采用保肝治療。

試驗(yàn)組同時(shí)采用放射性粒子植入治療。于患者最后一次TACE治療完成后7 d采用CT平掃以觀察患者腫瘤組織位置、大小、相鄰情況等，使用黑色記號(hào)于患者腹部皮膚進(jìn)行標(biāo)記。將患者CT平掃結(jié)果、125I粒子植入劑量、125I粒子生活活性數(shù)據(jù)上傳至放射性粒子源植入治療計(jì)劃系統(tǒng)（KL-SIRPS-3D型），使用系統(tǒng)計(jì)算患者125I粒子植入的靶點(diǎn)、范圍。使用CT導(dǎo)航系統(tǒng)確定患者靶區(qū)穿刺點(diǎn)位及方向、深度，使用引導(dǎo)針穿刺后使用CT導(dǎo)航系統(tǒng)確認(rèn)引導(dǎo)針到達(dá)靶點(diǎn)位置，注射預(yù)設(shè)劑量的125I粒子。注射完畢后使用CT掃描確認(rèn)植入效果，記錄患者體內(nèi)125I粒子分布信息。術(shù)后拔出穿刺針并對(duì)患者手術(shù)區(qū)域進(jìn)行消毒包扎。

兩組均接受3～4次TACE治療。試驗(yàn)組接受1次放射性粒子植入治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果：于患者治療結(jié)束后30 d評(píng)估其治療效果。完全緩解：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果正常，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解：靶病灶最大直徑總和減少幅度≥30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大直徑總和減少幅度＜30%，增長(zhǎng)幅度＜20%；疾病進(jìn)展：靶病灶最大直徑總和增長(zhǎng)幅度≥20%，或出現(xiàn)新病灶[8]。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）CT灌注參數(shù)：于患者治療前、治療后30 d（治療后）檢測(cè)兩組CT灌注參數(shù)，包括血流量、血容量、表面通透性、平均通過時(shí)間、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)五項(xiàng)指標(biāo)，使用64排128層螺旋 CT機(jī)（Somatom Defintion AS型）進(jìn)行檢測(cè)。（3）免疫功能因子：于患者治療前、治療后30 d（治療后）檢測(cè)兩組免疫功能指標(biāo)水平，包括血清T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+）比例及NK細(xì)胞亞群水平，計(jì)算CD4+/CD8+，使用流式細(xì)胞儀（Cytonova 2060型）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

試驗(yàn)組疾病控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組CT灌注參數(shù)比較

治療前，試驗(yàn)組與對(duì)照組血流量、血容量、表面通透性、平均通過時(shí)間、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組治療后血流量、血容量、表面通透性、平均通過時(shí)間、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后CT灌注參數(shù)比較（±s）

表2 兩組治療前后CT灌注參數(shù)比較（±s）

組別 血流量 [ml/（100 g·min）]血容量 [ml/（100 g·min）]表面通透性 [ml/（100 g·min）]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=40） 266.81±65.74 51.24±10.38 23.85±3.69 6.05±1.94 26.58±5.73 9.28±2.65對(duì)照組（n=40） 265.29±68.37 68.35±15.64 23.21±4.04 7.82±2.11 27.22±5.88 11.86±2.91 t值 0.101 5.765 0.740 3.906 0.493 4.146 P值 0.460 ＜0.001 0.231 ＜0.001 0.312 ＜0.001

表2（續(xù)）

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組治療后的CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別 CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+NK細(xì)胞（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組（n=40） 30.52±5.61 40.28±4.96 33.85±4.62 31.72±4.35 0.90±0.11 1.25±0.15 13.22±1.64 16.51±1.98對(duì)照組（n=40） 30.43±4.98 29.81±2.75 33.91±5.97 35.28±4.77 0.89±0.14 0.85±0.12 12.89±1.65 13.27±1.59 t值 0.076 11.676 0.050 3.488 0.355 13.170 0.897 8.069 P值 0.470 ＜0.001 0.480 ＜0.001 0.362 ＜0.001 0.186 ＜0.001

3 討論

原發(fā)性肝癌是當(dāng)前中國(guó)范圍內(nèi)第4位常見惡性腫瘤疾病及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅人們生命和健康[9]。盡管外科手術(shù)是原發(fā)性肝癌患者的首選治療方案，但基于多數(shù)肝癌患者合并有肝硬化癥狀，或者在確診時(shí)患者病情已發(fā)展至中晚期的原因，能獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)的患者比例較低，姑息性治療也由此成為原發(fā)性肝癌患者的主要治療手段。TACE即為當(dāng)前臨床廣泛使用的一項(xiàng)原發(fā)性肝癌姑息性治療措施，對(duì)原發(fā)性肝癌患者有顯著疾病控制效果，對(duì)幫助患者肝功能恢復(fù)亦有積極作用[10]。但單獨(dú)TACE治療原發(fā)性肝癌時(shí)受到患者腫瘤分化程度、腫瘤病灶數(shù)量等因素的影響，導(dǎo)致其療效有限，患者術(shù)后仍然面臨腫瘤復(fù)發(fā)威脅[11]。文獻(xiàn)[9]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中指示：為提高TACE治療效果，可在TACE治療的基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合其他治療方案。本次研究中即在TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合放射性粒子植入治療，通過局部加局部的治療方案進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)原發(fā)性肝癌患者的治療效果。

放射性粒子植入治療屬于癌癥疾病放射治療中的內(nèi)放射治療方案，其能夠在CT導(dǎo)航的指引下向患者靶病灶直接植入125I放射粒子，利用高濃度的放射粒子提升對(duì)患者局部腫瘤組織的殺傷效果。以此與TACE治療中阻塞腫瘤病灶供血?jiǎng)用}的操作相結(jié)合，確保兩種治療方案能夠在原發(fā)性肝癌患者的治療中相互促進(jìn)、協(xié)同治療，最終達(dá)到提升患者治療效果的目的。臨床研究已經(jīng)證實(shí)：125I放射粒子植入治療聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者的近期效果更加顯著，能有效縮小患者腫瘤病灶體積并提高患者機(jī)體對(duì)化療藥物的敏感性，對(duì)抑制腫瘤組織生長(zhǎng)、延緩肝癌病情發(fā)展均有積極作用[12]。本次研究中兩者聯(lián)合的治療效果亦得到明顯展示，試驗(yàn)組疾病控制率更高，充分說明聯(lián)合治療對(duì)原發(fā)性肝癌病情進(jìn)展有更好的抑制效果。同時(shí)本次研究結(jié)果重點(diǎn)觀察TACE聯(lián)合放射性粒子植入治療對(duì)原發(fā)性肝癌患者CT灌注參數(shù)和免疫功能的影響，結(jié)果提示試驗(yàn)組治療后的血流量、血容量、表面通透性、平均通過時(shí)間、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組；試驗(yàn)組治療后的CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組。與文獻(xiàn)[13]研究結(jié)果相近。其中CT灌注參數(shù)是近年來臨床用于原發(fā)性肝癌診療和治療的一項(xiàng)重要指標(biāo)，能夠從影像學(xué)方面展示原發(fā)性肝癌患者的治療效果[14]。而T細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞亞群水平則是反映人體免疫功能好壞的一項(xiàng)直觀指標(biāo)。本次結(jié)果說明聯(lián)合治療不僅能有效提升原發(fā)性肝癌患者的治療效果，還能有效提升患者免疫功能，猜測(cè)其原因可能與125I放射粒子植入后患者機(jī)體反應(yīng)有關(guān)。相關(guān)研究亦提示：125I粒子植入聯(lián)合TACE治療能有效改善原發(fā)性肝癌患者血清炎癥反應(yīng)，其機(jī)制與放射性粒子植入人體后引發(fā)的細(xì)胞因子分泌相關(guān)[15]。需要注意的是，本次研究結(jié)果存在患者數(shù)量較少且未對(duì)患者進(jìn)行年齡或其他層次分級(jí)的缺點(diǎn)，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)充患者規(guī)模以便對(duì)TACE聯(lián)合放射性粒子治療原發(fā)性肝癌的效果進(jìn)行大規(guī)模分析，同時(shí)對(duì)不同類型原發(fā)性肝癌患者的聯(lián)合治療效果進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步提升研究結(jié)果的深入性和適應(yīng)性。

綜上所述，TACE聯(lián)合放射性粒子治療原發(fā)性肝癌患者能有效提升患者疾病治療效果，患者各項(xiàng)CT灌注參數(shù)均顯著降低且免疫功能得到有效改善，值得臨床推廣。