賀林鋒 戚本玲 (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430022)

動脈粥樣硬化隨年齡進(jìn)展，可遍布全身各處動脈，是心腦血管等疾病發(fā)生發(fā)展的重要成因。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)系統(tǒng)性分析研究〔1〕顯示，冠心病(CAD)、腦梗死(CI)是中國中老年人群健康的最大威脅，并且其病理改變是不可逆轉(zhuǎn)的，所以及早發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化并予以干預(yù)顯得尤為重要。然而，目前常用的診斷指標(biāo)，尚不具備全面普及的條件，尤其在基層乃至廣大農(nóng)村地區(qū)，留守老年人的病情因此耽擱。直到近年來研究者聚焦于動脈粥樣硬化的炎癥機(jī)制，簡單的血液指標(biāo)——中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)在動脈粥樣硬化診療中的作用被不斷證實(shí)，這也為動脈粥樣硬化的防治打開了一扇新的大門。本文就NLR與動脈粥樣硬化的相關(guān)研究進(jìn)行了歸納，并對NLR在臨床上的應(yīng)用進(jìn)行展望。

1 中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的生物功能

關(guān)于動脈粥樣硬化的機(jī)制眾說紛紜，近年來炎癥機(jī)制在動脈粥樣硬化中的作用逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，因而，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞及其特異性生物標(biāo)志物參與動脈粥樣硬化的作用也得到了揭示。

1.1中性粒細(xì)胞促進(jìn)動脈粥樣硬化 中性粒細(xì)胞在多個動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中均有參與，具有促進(jìn)動脈粥樣硬化的作用，其可能作用機(jī)制如下。

1.1.1加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷 動脈粥樣硬化始于內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞會促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移、聚集，中性粒細(xì)胞則進(jìn)一步加劇了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。受損的內(nèi)皮細(xì)胞通過表達(dá)的E選擇素、P選擇素和分泌的趨化因子與中性粒細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附、聚集。中性粒細(xì)胞在與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用下，細(xì)胞膜上的質(zhì)子通道HV1表達(dá)上調(diào)并介導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加〔2〕，進(jìn)而促進(jìn)氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)形成，隨之內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)oxLDL處理產(chǎn)生外泌體MALAT1啟動中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)的形成〔3〕，最終造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙。此外，中性粒細(xì)胞表達(dá)的髓過氧化物酶(MPO)亦參與作用〔4〕。

1.1.2誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞聚集并促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成 聚集于血管內(nèi)皮的中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集，促進(jìn)巨噬細(xì)胞演變?yōu)榕菽?xì)胞并形成斑塊。一方面，中性粒細(xì)胞與基底膜相互作用增加了血管內(nèi)皮的通透性〔5〕，為炎癥細(xì)胞聚集、浸潤提供了有利條件。另一方面，中性粒細(xì)胞通過表達(dá)中性粒細(xì)胞抗菌肽并將攜帶miR-155的微泡輸送到病變區(qū)域〔6,7〕，誘導(dǎo)單核細(xì)胞募集、分化為巨噬細(xì)胞，又通過增加ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(ABC)A1的降解和抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外排來促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成〔8〕，并最終形成粥樣斑塊。除此之外，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(LCN)2參與了促進(jìn)斑塊內(nèi)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的浸潤〔9〕，加速了動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。

1.1.3促進(jìn)斑塊破裂和血栓形成 當(dāng)動脈粥樣硬化累及中膜平滑肌細(xì)胞層時，活化的損傷平滑肌細(xì)胞吸引中性粒細(xì)胞〔10〕，觸發(fā)含有核蛋白的NETs排出。其中，組蛋白H4與平滑肌細(xì)胞結(jié)合并裂解，導(dǎo)致斑塊失穩(wěn)形成栓子。而血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用激活了Mrp8/14/TLR4/核因子(NF)-κB通路并促使NETs釋放〔11,12〕，由此促進(jìn)了血栓形成，加劇了動脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致臨床缺血性疾病的發(fā)生。

1.2淋巴細(xì)胞對動脈粥樣硬化的作用 淋巴細(xì)胞是一類參與特異性免疫的重要細(xì)胞，分為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞兩大類，每類細(xì)胞又可分為多個亞類，其對動脈粥樣硬化的作用也不盡相同。oxLDL裂解形成的溶血磷脂酰膽堿(LPC)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的遷移〔13〕，在此作用下，T細(xì)胞率先進(jìn)入粥樣斑塊并分化為不同的T細(xì)胞亞群發(fā)揮著各自的作用。Th1細(xì)胞通過分泌干擾素(IFN)-γ促進(jìn)單核細(xì)胞聚集和巨噬細(xì)胞活化〔14,15〕；Th17細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL)-17A加速動脈粥樣硬化的發(fā)展〔16〕；相反，調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞可減小斑塊大小，起到保護(hù)動脈粥樣硬化的作用。而Th2細(xì)胞則在斑塊中較少見，有研究顯示〔17〕當(dāng)在高脂環(huán)境作用下會促使T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，但目前關(guān)于Th2細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的作用究竟是促進(jìn)還是保護(hù)尚無明確定論。

B淋巴細(xì)胞分為B-1、B-2和Breg細(xì)胞三個亞群，主要通過介導(dǎo)組織相容復(fù)合體(MHC)Ⅱ發(fā)揮作用。其中，B-1細(xì)胞和Breg細(xì)胞分別通過介導(dǎo)IgM和分泌IL-10〔18,19〕調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，對動脈粥樣硬化發(fā)揮保護(hù)作用，B-2細(xì)胞則會促進(jìn)動脈粥樣硬化。

綜上，不同的淋巴細(xì)胞亞群具有不同的特性，總體上對動脈粥樣硬化是具有保護(hù)作用的，Campbell等〔20〕研究表明，淋巴細(xì)胞減少可以加重斑塊負(fù)荷，促進(jìn)斑塊脂質(zhì)壞死，導(dǎo)致急性斑塊破裂，引起急性心血管事件。但目前關(guān)于淋巴細(xì)胞在動脈粥樣硬化的作用尚存部分爭議，仍有待進(jìn)一步探究。

2 NLR與動脈粥樣硬化

NLR整合了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的作用與優(yōu)勢，相較于單一的炎癥細(xì)胞指標(biāo)，其與動脈粥樣硬化具有更好的相關(guān)性，并已有大量研究證實(shí)NLR是動脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.1NLR與顱內(nèi)動脈粥樣硬化 腦血管疾病是危害中老年人群健康和生命的主要疾病之一〔1〕，而動脈粥樣硬化是腦血管疾病的始作俑者，斑塊導(dǎo)致管腔狹窄和血栓的形成可見于顱內(nèi)動脈系統(tǒng)各個部位，此過程均有炎癥細(xì)胞的參與，并在腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。近來許多學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥指標(biāo)NLR在診斷腦血管疾病、評估病情嚴(yán)重程度、判斷預(yù)后及復(fù)發(fā)等方面具有一定價值。

一項(xiàng)關(guān)于健康人群與顱內(nèi)動脈粥樣硬化(ICAS)關(guān)系的臨床研究〔21〕表明較高的NLR與ICAS流行相關(guān)。若不對ICAS施加干預(yù)，勢必會進(jìn)一步加重。然而，早期CI癥狀并不明顯，且具有與眩暈癥相似的臨床特征，多表現(xiàn)為眩暈、失衡，給臨床鑒別帶來一定的困難。Zhang等〔22〕研究通過比較非急性CI(ACI)眩暈組和ACI眩暈組的血液指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ACI眩暈組NLR明顯高于非ACI眩暈組(P<0.05，AUC 0.639，95%CI：0.562～0.710)，ACI眩暈與非ACI眩暈邊界值為2(特異度0.56，靈敏度0.68)，從而認(rèn)為NLR可作為鑒別ACI的指標(biāo)，為早期ACI的鑒別提供了一定的幫助。另有研究〔23〕發(fā)現(xiàn)CI面積與NLR及CRP顯著相關(guān)(P=0.001)，對CI的進(jìn)展及嚴(yán)重程度具有一定預(yù)測作用，并得出結(jié)論NLR是CI死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(P=0.016)。此外，胡佳等〔24〕研究結(jié)果顯示，NLR還可以預(yù)測腦卒中后抑郁(PSD)的發(fā)生風(fēng)險。

不僅如此，NLR仍可作為預(yù)測CI患者預(yù)后、梗死后不良事件發(fā)生的指標(biāo)。Xue等〔25〕納入了280例ACI患者進(jìn)行研究，按NLR范圍分組，并比較各組間患者的ACI嚴(yán)重程度，預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果表明，NLR值與ACI患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及復(fù)發(fā)具有顯著相關(guān)性。在CI治療方面，如何預(yù)測治療后的顱內(nèi)出血仍是當(dāng)前的一大難題，然而NLR似乎是一個不錯的預(yù)測指標(biāo)，相關(guān)研究〔26,27〕也都表明NLR與溶栓、血栓切除等治療后顱內(nèi)出血有關(guān)，并且NLR可作為顱內(nèi)出血預(yù)后有價值的預(yù)測指標(biāo)〔28〕。綜上可見，NLR在腦血管疾病中的預(yù)測價值已逐步明確，但目前關(guān)于腦小血管疾病的研究仍較缺乏。

2.2NLR與頸動脈粥樣硬化 頸動脈粥樣硬化會導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞引起短暫性腦缺血(TIA)和CI發(fā)作，因而，頸動脈粥樣硬化與腦血管疾病密切相關(guān)。相關(guān)研究表明NLR是頸動脈粥樣硬化斑塊的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)和獨(dú)立相關(guān)變量。Corriere等〔29〕納入324例年齡在65歲以上的患者，行血液、頸動脈超聲等相關(guān)檢查，試圖從中找出頸動脈粥樣硬化的相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果表明，65歲以上老年人中，NLR>2.4可以預(yù)測80%的頸動脈粥樣斑塊(P<0.01)，平均2.86個斑塊(P<0.001)，NLR可以作為頸動脈斑塊存在和數(shù)量的預(yù)測指標(biāo)，但由于缺乏年輕群體的相關(guān)研究，NLR能否作為65歲以下人群頸動脈斑塊的預(yù)測指標(biāo)尚不得而知。此外，纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白(CRP)與頸動脈斑塊相關(guān)性良好(P=0.002)，但效果不如NLR。

NLR不僅具有預(yù)測頸動脈斑塊的作用，亦可預(yù)警頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Meng等〔30〕研究結(jié)果顯示，NLR的升高分別與頸動脈內(nèi)膜和中膜厚度的變化有很強(qiáng)的相關(guān)性并具有精確的可預(yù)測性。隨著內(nèi)膜及中膜的增厚，頸動脈進(jìn)行性狹窄將會導(dǎo)致不適癥狀的出現(xiàn)。Koklu等〔31〕的研究將254例頸動脈狹窄程度在50%～70%的患者分為癥狀組和無癥狀組，并比較兩組的中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)和NLR，最后在多變量回歸分析中得出了NLR>2.6是頸動脈狹窄出現(xiàn)癥狀的獨(dú)立變量的結(jié)論。NLR還可以作為頸動脈狹窄預(yù)后的指標(biāo)，Massiot等〔32〕研究表明，頸動脈內(nèi)膜切除患者術(shù)前NLR與術(shù)后有癥狀的頸動脈狹窄顯著相關(guān)。另Dai等〔33〕對427例行頸動脈成形術(shù)和支架植入術(shù)(CAS)的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR與無癥狀狹窄患者術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)顯著相關(guān)(P=0.001)，有癥狀狹窄患者NLR與術(shù)后ISR無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.904)。這可能與支架釋放壓力及炎癥細(xì)胞共同作用有關(guān)，有癥狀患者富含脂質(zhì)的斑塊相較纖維斑塊受到的支架壓力較低，引起較小的血管損傷，炎癥細(xì)胞浸潤少。CAS術(shù)后局部炎癥是由局部及浸潤炎癥細(xì)胞共同作用，而有癥狀患者斑塊的炎癥細(xì)胞多留在原位，因此有癥狀患者受術(shù)前炎癥狀態(tài)影響較小。但具體真相如何還需進(jìn)一步的研究。

2.3NLR與冠狀動脈粥樣硬化 冠狀動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化最常見的類型，也是CAD最主要的原因。冠狀動脈粥樣硬化會導(dǎo)致冠脈與心肌之間的血液供需失衡，當(dāng)不能滿足心肌的大量氧耗時，便會引起短暫的心絞痛甚至心肌梗死的發(fā)生。隨著生活水平的提高，CAD發(fā)病率逐年增長〔1〕，并有年輕化的趨勢，因此，國內(nèi)外學(xué)者對于冠狀動脈粥樣硬化做了大量研究，炎癥機(jī)制在冠狀動脈粥樣硬化中的作用也逐漸展露。NLR作為動脈粥樣硬化的炎癥指標(biāo)，已被多個臨床研究證實(shí)與冠脈疾病具有相關(guān)性，Li等〔34〕研究表明外周血NLR與CAD的嚴(yán)重程度有關(guān)，高NLR是CAD嚴(yán)重狹窄的獨(dú)立預(yù)測因子。另一項(xiàng)回顧性研究〔35〕收集了598例胸痛患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，并著重分析了冠脈狹窄的罪魁禍?zhǔn)住氢}化斑塊(NCP)和混合斑塊(MP)相關(guān)的危險因素，發(fā)現(xiàn)NLR與NCP/MP獨(dú)立相關(guān)，這對粥樣斑塊的早期識別提供了重要依據(jù)，且NLR與急性心肌梗死(ACS)獨(dú)立相關(guān)。

此外，NLR還可用于平板運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)預(yù)測CAD。Korkmaz等〔36〕對113例胸痛患者進(jìn)行平板運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)和冠狀動脈造影，結(jié)果顯示NLR結(jié)合平板運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)在預(yù)測冠狀動脈狹窄方面有0.91的靈敏度和0.92的特異度(AUC:0.913,95%CI:0.805～1.000,P<0.001)，具有比單一指標(biāo)更好的預(yù)測效果。在CAD治療、預(yù)后方面，大量隨訪數(shù)據(jù)顯示NLR可預(yù)測經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療后的患者發(fā)生主要不良臨床事件(MACE)的可能性。Choi等〔37〕對364例接受PCI的患者進(jìn)行隨訪，監(jiān)測MACE的發(fā)生，結(jié)果顯示PCI術(shù)前高NLR組MACE發(fā)生率顯著高于低NLR組，是PCI術(shù)后發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測因子，在PCI術(shù)后發(fā)生ACS的患者中尤其如此。Wada等〔38〕的研究亦得到了相同的結(jié)果，NLR可以預(yù)測擇期PCI術(shù)后發(fā)生心血管事件的長期風(fēng)險，并可能有助于穩(wěn)定型CAD的危險分層。NLR還對心內(nèi)科重癥病房(CCU)患者的全因死亡率具有預(yù)測價值，Sun等〔39〕的一項(xiàng)前瞻性性隊(duì)列研究調(diào)查了NLR與CCU患者結(jié)果的相關(guān)性，認(rèn)為NLR可以作為一個現(xiàn)成的預(yù)測因子。NLR在心血管疾病中的預(yù)測作用不僅限于此，Berkovitch等〔40〕調(diào)查了21 118 例健康志愿者，在平均(7.5±5)年的隨訪中，高NLR組發(fā)生房顫(AF)的風(fēng)險明顯高于低NLR組，這一發(fā)現(xiàn)在年輕人身上更為顯著。同樣，Nam等〔41〕的研究也揭示了NLR與冠狀動脈鈣化評分(CACS)的相關(guān)性，并可作為男性亞臨床冠狀動脈粥樣硬化受試者發(fā)生潛在心血管疾病的預(yù)測指標(biāo)。這些研究為日后NLR作為預(yù)防心血管疾病篩查指標(biāo)提供了重要循證學(xué)證據(jù)。除此之外，NLR還可能是孤立性冠狀動脈疾病、孤立性冠狀動脈擴(kuò)張癥(CAE)、冠狀動脈慢血流等疾病的預(yù)測指標(biāo)，這仍需大量的臨床數(shù)據(jù)予以支持。

2.4NLR與下肢動脈粥樣硬化 下肢動脈粥樣硬化是隨著年齡進(jìn)展的疾病，往往在青少年時期即已出現(xiàn)，至中老年時加重、發(fā)病，現(xiàn)已成為中老年人群好發(fā)疾病之一。Teperman等〔42〕對下肢動脈疾病(PAD)的危險因素進(jìn)行了相關(guān)研究，回顧性分析928例行外周血管造影的患者，中位隨訪時間10.4個月。結(jié)果顯示NLR與下肢動脈栓塞獨(dú)立相關(guān)。此外，Belaj等〔43〕的研究表明，在PAD患者中高NLR與嚴(yán)重肢體缺血(CLI)發(fā)生率的增加有關(guān)，提示NLR可作為突出CLI風(fēng)險的有用參數(shù)。當(dāng)PAD發(fā)展至CLI時不可避免要進(jìn)行血運(yùn)重建甚至截肢，然而這卻不是一個十分完美的治療，預(yù)后風(fēng)險較大，而NLR可以幫助我們提前預(yù)測這些風(fēng)險。Pourafkari等〔44〕評估了從2001年5月到2015年12月的1 708例行血運(yùn)重建手術(shù)的退伍軍人，并采用多因素Cox回歸分析確定男性軍人10年死亡率，多變量的分析顯示NLR是這些患者長期高死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。然而，由于該研究人群僅限于男性退伍軍人，所以較局限、缺乏代表性。Chang等〔45〕研究表明，NLR與股腘動脈慢性完全性閉塞(CTO)患者支架植入術(shù)后早期支架內(nèi)再狹窄獨(dú)立相關(guān)。另有Pierre-Louis等〔46〕對截肢患者進(jìn)行了研究，納入410例膝關(guān)節(jié)上截肢(AKA)或膝關(guān)節(jié)下截肢(BKA)患者進(jìn)行分析，比較30 d后存活者和死亡者之間的術(shù)后NLR，多項(xiàng)logistic回歸模型顯示NLR(P<0.001)在預(yù)測30 d后截肢患者死亡率的效果好于常規(guī)動脈硬化指標(biāo)踝肱指數(shù)(P=0.041)。結(jié)果表明，NLR在潛在外周血管疾病患者預(yù)后差的情況下發(fā)揮作用。除此之外，糖尿病也參與了下肢動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，相關(guān)研究〔47，48〕也都表明，NLR可預(yù)測糖尿病下肢動脈病變(LEAD)，并且是糖尿病足感染(DFI)需要截肢的預(yù)測指標(biāo)。

綜上，NLR評估動脈粥樣硬化的價值是值得肯定的，此外，相較于臨床上X線、多普勒彩超及血管造影等常規(guī)診斷手段，NLR易從入院常規(guī)檢查獲得且更經(jīng)濟(jì)、有效，并有助于潛在動脈粥樣硬化患者的篩查,其在臨床上的應(yīng)用具有相當(dāng)廣闊的前景。然而，NLR的確切機(jī)制仍有不明朗的地方，并且在界定全身各處動脈粥樣硬化的NLR參考值方面尚缺乏一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這仍需多中心的大規(guī)模臨床研究予以校正。不過，相信隨著研究的深入，NLR作為臨床動脈粥樣硬化預(yù)測指標(biāo)的愿景終將實(shí)現(xiàn)。