摘要：納米材料的快速發(fā)展為心臟組織功能的恢復(fù)治療提供了契機(jī)，尤其是碳納米材料，碳納米材料在心血管疾病的診斷和治療方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)和潛力，對(duì)近年來(lái)碳納米材料在心臟病診斷治療方面的研究進(jìn)行綜述，以期為心血管診斷和治療提供新方法和新思路.

關(guān)鍵詞：碳納米材料；石墨烯；碳納米管；心血管疾病；診斷與治療；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R54;TB383.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

0引言

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVDs）是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn).動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致CVDs的主要原因之一，斑塊沉積或血凝塊形成致使心外膜冠狀動(dòng)脈阻塞，心肌血流減少和/或中斷，從而引起功能性心肌細(xì)胞大量喪失，最終導(dǎo)致心肌梗死（MI）.人體內(nèi)在修復(fù)機(jī)制會(huì)在梗死部位形成纖維瘢痕組織對(duì)壞死部位進(jìn)行修補(bǔ).然而，瘢痕組織無(wú)收縮性，一方面導(dǎo)致心室重塑和心力衰竭；另一方面導(dǎo)致心肌梗死區(qū)域電生理異質(zhì)性增加，加重心臟收縮不同步所引起的心衰，并易誘發(fā)致命的惡性心律失常甚至猝死［1］.目前，臨床所采用的藥物或手術(shù)治療（溶栓治療、介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)等）無(wú)法從根本上修復(fù)受損心肌阻斷病程的進(jìn)展，因此，亟需一種新的治療手段.

心臟組織工程是一種具有良好應(yīng)用前景的修復(fù)梗死心肌的方法，利用生物材料、信號(hào)分子和細(xì)胞來(lái)促進(jìn)目標(biāo)組織或器官的再生，尤其是生物材料，近年來(lái)成為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn).碳納米材料（CNMs）是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的生物材料，廣泛用于生物傳感器和組織工程等方面.本文將綜述CNMs（包括石墨烯、碳納米管及其衍生物）在CVDs診斷治療方面的研究進(jìn)展，以期為CVDs的診斷和治療提供新的方法和思路.

1幾種常見(jiàn)的CNMs

從1985年富勒烯出現(xiàn)以來(lái)，CNMs引起了國(guó)內(nèi)外研究人員的廣泛關(guān)注，并取得了一系列的研究成果.不同的碳同素異形體具有不同的sp2雜化碳原子排列，從而擁有獨(dú)特的物理、電學(xué)和光學(xué)性質(zhì)，如大的表面積、高機(jī)械完整性及優(yōu)異的導(dǎo)電性和導(dǎo)熱性等，使其成為治療心血管疾病的最佳生物材料之一.

1.1石墨烯

石墨烯是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的碳同素異形體之一，具有二維蜂窩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，厚度僅為單原子或幾個(gè)原子，彈性模量為0.5～1 TPa，極限拉伸強(qiáng)度為130 GPa，結(jié)構(gòu)中的長(zhǎng)程π=共軛結(jié)構(gòu)使其具有優(yōu)異的力學(xué)、熱學(xué)和電學(xué)性能.

石墨烯衍生物主要包括氧化石墨烯（GO）、還原氧化石墨烯（rGO）和石墨烯量子點(diǎn)（GQD）.疏水性和分散穩(wěn)定性差等缺陷阻礙了天然石墨烯在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用.通過(guò)改進(jìn)的Hummers方法可制得GO，使其具有更優(yōu)越的分散性.此外，GO納米片邊緣的開(kāi)放羥基增加了其功能化能力、柔性加工性、兩親性和熒光猝滅能力，有助于創(chuàng)造出更好的復(fù)合材料.將GO還原去除含氧官能團(tuán)，可得到還原態(tài)rGO，最大程度上保留了原始石墨烯的性質(zhì)以及GO的親水性，但合成過(guò)程為rGO帶來(lái)了很多缺陷，使其成為一種獨(dú)特的碳同素異形體.通過(guò)自上而下法和自下而上法可制得GQD，其具有更優(yōu)良的電學(xué)和光學(xué)性能.石墨烯類納米材料擁有大量的官能團(tuán)，如COOH、OH和COC，通過(guò)共價(jià)或非共價(jià)與很多美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的聚合物功能化，既能提高心臟細(xì)胞等靶細(xì)胞的特異性，又能減少毒性.

1.2碳納米管（CNTs）

CNTs具有較高的縱橫比，廣泛地應(yīng)用于工業(yè)、醫(yī)療和電子等眾多領(lǐng)域.原始的CNTs水溶性差，具有高度聚集性.將CNTs表面OH、COOH或NH2等基團(tuán)官能化能提高其在水中的溶解性和分散性，與生物相容性聚合物進(jìn)一步官能化可以解決毒性問(wèn)題.CNTs可分為單壁碳納米管（SWCNTs）和多壁碳納米管（MWCNTs），與SWCNTs相比，MWCNTs更容易實(shí)現(xiàn)功能化.CNTs的高彈性模量、重量輕、穩(wěn)定性和導(dǎo)電性使其成為心血管組織工程的理想材料.

2CNMs在心血管組織工程中的應(yīng)用

2.1藥物/生物分子傳遞

傳統(tǒng)的藥物傳送方法面臨藥物生物利用度差、頻繁給藥和靶向作用等問(wèn)題，新型納米藥物遞送系統(tǒng)能夠解決這些問(wèn)題.

圖1展示了藥物傳遞系統(tǒng)中常用的CNMs及有效傳遞目標(biāo)分子到心臟靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑.

2.1.1石墨烯及其衍生物作為藥物/生物分子載體

原始石墨烯載藥能力有限，GO和rGO成為首選載體.Kaya等［2］將rGO加入到透明質(zhì)酸（HyA）—明膠—聚環(huán)氧乙烷（PEO）水凝膠中制備出導(dǎo)電水凝膠，能有效地控釋厄貝沙坦.Sarkar等［3］用GO和甲基纖維素制備出一種藥物載體膜，能夠有效控釋地爾硫卓.

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可誘導(dǎo)缺血心肌組織血管的生成.Paul等［4］將聚乙烯亞胺VEGF與GO和甲基丙烯酸明膠功能化，用于治療急性MI，可使 MI大鼠的毛細(xì)血管密度形成增加，瘢痕面積減小.

2.1.2CNTs及其衍生物作為藥物/生物分子載體

原始的CNTs分散性差，藥物量小，無(wú)法用作載藥載體.采取摻雜等手段對(duì)CNTs和藥物進(jìn)行功能化可有效改善藥物在CNTs表面的吸附.CNTs也可以為缺血組織傳送血管生長(zhǎng)因子以促進(jìn)血管生成.Masotti等［5］用PEI/聚氨基胺樹(shù)狀大分子（PAMAM）功能化CNTs，能夠有效地傳遞微小核糖核酸（miR503）并改善血管生成.此外，CNTs還被用于涂層支架，防止支架內(nèi)再狹窄.Paul等［6］設(shè)計(jì)了一種聚丙烯酸（PAA）包裹的SWCNT復(fù)合材料，與VEGF、血管生成素1和內(nèi)溶穿膜肽（TAT）制成纖維蛋白水凝膠，可改善再內(nèi)皮化，阻止新生內(nèi)膜的形成，防止損傷動(dòng)脈段的狹窄.

2.2生物傳感器

生物傳感器可檢測(cè)早期心臟生物標(biāo)志物和連續(xù)監(jiān)測(cè)CVDs，以便及時(shí)治療和保存心臟功能［7-9］.由于低成本、高表面體積比、較小尺寸及獨(dú)特的電學(xué)和光學(xué)特性，CNMs成為CVDs診斷生物傳感器的理想材料.2.2.1石墨烯及其衍生物作為生物傳感器

急性MI時(shí)，瀕死的心肌細(xì)胞會(huì)釋放肌紅蛋白、肌酸激酶、B型利鈉肽（BNP）和心肌肌鈣蛋白等標(biāo)志物，穩(wěn)定而靈敏地檢測(cè)這些標(biāo)志物是CVDs早期診斷的關(guān)鍵.Demirbakan等［10］用鹽酸修飾超靈敏石墨紙電極，用心肌肌鈣蛋白T抗體（cTnT）對(duì)其進(jìn)行功能化，以檢測(cè)人血清中cTnT水平，能實(shí)現(xiàn)亞飛秒級(jí)檢測(cè).吳靜［11］制備了氮摻雜石墨烯納米復(fù)合材料，為脂蛋白脂肪酶基因單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)提供了新方法.

GQD具有CVDs傳感器所需的優(yōu)異電性能.Lakshmanakumar等［12］用醋酸在金電極上涂覆功能化的GQD，合成出檢測(cè)肌鈣蛋白I（cTnI）的電子免疫傳感器，解決了抗體介導(dǎo)的抗原檢測(cè)效率低、回收率低、抗體成本高和高溫下不穩(wěn)定等問(wèn)題.金屬和納米金屬硫系化合物具有優(yōu)異的電催化活性和機(jī)械剛度，是摻雜或功能化石墨烯電極的理想材料，可提高心臟生物標(biāo)志物的檢測(cè)靈敏度和選擇性.Chauhan等［13］將rGO與金屬硫系化合物（四硒化鉬）包埋在氧化銦錫涂層的玻璃電極中，并用牛血清白蛋白（BSA）功能化以檢測(cè)cTnI，比常用的氧化鋯電極靈敏度提高了9倍.

2.2.2CNTs及其衍生物作為生物傳感器

CNTs表面附著生物活性分子能夠增加對(duì)心臟生物標(biāo)志物的敏感性.Freitas等［14］開(kāi)發(fā)了一種氨基功能化MWCNT基碳電極，用于人類血清cTnT水平檢測(cè)，檢測(cè)限可達(dá)0.016 ng/mL，適于體外cTnT檢測(cè).不同的CNMs生物傳感器具有獨(dú)特的性能，Eissa等［15］比較了6種商用CNMs電極（碳、碳納米纖維、MWCNT、SWCNT、原始石墨烯和GO）檢測(cè)糖化血紅蛋白水平的性能，盡管所有的電極對(duì)生物標(biāo)志物均顯示出良好的選擇性和敏感性，但基于SWCNT的生物傳感器的整體性能最好.未來(lái)需要對(duì)CNMs介導(dǎo)的CVDs診斷機(jī)制進(jìn)行深入研究，以期為CVDs的診斷和治療提供更好的方法.

2.3組織工程

組織工程是利用細(xì)胞和生物材料來(lái)再生和/或替換心肌梗死時(shí)丟失的肌肉組織.

2.3.1石墨烯及其衍生物在心臟組織工程中的應(yīng)用

石墨烯優(yōu)良的機(jī)械強(qiáng)度加上較好的導(dǎo)電性、高硬度和高比表面積等特性，能促進(jìn)干細(xì)胞的增殖和分化.石墨烯也可用來(lái)制備支架，促進(jìn)產(chǎn)生能夠與宿主心肌發(fā)生機(jī)電耦合的心臟組織結(jié)構(gòu).石墨烯納米片還具有促進(jìn)植入干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞成熟的能力.在非導(dǎo)電聚合物/支架中加入CNMs，可以更好地實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞的機(jī)電耦合，從而改善受損心肌的性能.Nazari等［16］將還原的氧化石墨烯銀（rGOAg）納米粒子嵌入聚氨酯（PU）支架中，然后植入人心臟祖細(xì)胞（hCPCs），可提高h(yuǎn)CPCs的存活率和生長(zhǎng)率，并使心臟特異性基因GATA4、TBX18、cTnT和αMHC的表達(dá)增強(qiáng).

可注射水凝膠為3D交聯(lián)聚合物，為心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和跳動(dòng)提供了自然環(huán)境，而且其剪切變稀特性使其能夠?qū)募?xì)胞安全地注射到受損心肌中，有效促進(jìn)心肌梗死的修復(fù)過(guò)程.Bao等［17］以聚乙二醇（PEG）為交聯(lián)劑，將三聚氰胺與巰基改性透明質(zhì)酸（HyaSH）交聯(lián)，制備了一種軟質(zhì)可注射水凝膠，該水凝膠與GO結(jié)合后具有類似心肌的抗疲勞力學(xué)和電學(xué)性質(zhì).將導(dǎo)電水凝膠包裹于脂肪組織衍生基質(zhì)細(xì)胞中，并注入大鼠心肌梗死區(qū)后可使α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Cx43表達(dá)改善.此外，射血分?jǐn)?shù)、血管密度水平、梗死面積和纖維化程度均有顯著改善.

生物材料介導(dǎo)遞送干細(xì)胞能夠促進(jìn)血管生成，并保護(hù)植入細(xì)胞免受活性氧（ROS）的損傷.Norahan等［18］合成了一種膠原和氧化石墨烯（ColGO）貼片可誘導(dǎo)心肌梗死后的血管生成.

2.3.2CNTs及其衍生物在心臟組織工程中的應(yīng)用

CNTs電化學(xué)穩(wěn)定，可以與電活性組織（如神經(jīng)、心臟和骨組織）相互作用，與水凝膠和支架結(jié)合可創(chuàng)造出新型的導(dǎo)電結(jié)構(gòu)用于心臟組織修復(fù).Ahadian等［19］采用一種人造聚合物和導(dǎo)電CNTs來(lái)模擬天然細(xì)胞外間質(zhì)，制備了一種具有彈性的導(dǎo)電支架，將心肌細(xì)胞（NRVMs）植入支架可提高細(xì)胞活力.Yu等［20］采用CNTs和一種增強(qiáng)膠原（天然聚合物）制備導(dǎo)電水凝膠，NRVMs在該水凝膠中具有更好的相容性和節(jié)律性收縮.合成聚合物和天然聚合物對(duì)構(gòu)建組織工程仿生心臟結(jié)構(gòu)至關(guān)重要.與單一類型的聚合物相比，2種聚合物的組合使結(jié)構(gòu)具有更優(yōu)的特性.Zirak等［21］制備了一種由合成聚合物、聚乙烯醇（PVA）和天然高分子殼聚糖包埋CNTs組成的機(jī)電復(fù)合材料，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合材料的拉伸強(qiáng)度和導(dǎo)電性比不含CNTs的單個(gè)聚合物組有所提高.

2.4免疫調(diào)節(jié)劑

心肌梗死后，免疫細(xì)胞在心肌中浸潤(rùn)有助于心臟組織修復(fù).目前CNMs在免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用還非常有限，還需要開(kāi)展更廣泛的基礎(chǔ)研究.

2.4.1石墨烯及其衍生物的免疫調(diào)節(jié)作用

由巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成的先天免疫系統(tǒng)是人體的第一道防線.石墨烯及其衍生物與聚合物的功能化可以提高其生物相容性和對(duì)免疫細(xì)胞的免疫逃避能力.Malanagahalli等［22］研究了少層石墨烯對(duì)小鼠骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入巨噬細(xì)胞后發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用.

巨噬細(xì)胞分為M1型與M2型，前者促進(jìn)炎癥并抑制細(xì)胞增殖，后者促進(jìn)增殖和組織修復(fù)，將M1型極化為M2型的免疫療法在心臟修復(fù)方面受到了很多關(guān)注.Han等［23］制備了由GO、聚乙烯亞胺（PEI）、PEG和葉酸組成的巨噬細(xì)胞靶向/極化GO復(fù)合物（MGC），與IL4基因特異性結(jié)合以促進(jìn)M1到M2巨噬細(xì)胞的極化.在小鼠MI模型中，MGC復(fù)合物的輸送能夠使M1極化為M2巨噬細(xì)胞，同時(shí)改善ROS清除特性，減輕纖維化，改善血管生成，保留心臟功能.

在心臟干細(xì)胞治療中，由于梗死區(qū)缺氧和ROS濃度高，移植細(xì)胞存活率差.石墨烯可以保護(hù)移植干細(xì)胞免受ROS介導(dǎo)的死亡，并改善心臟移植細(xì)胞的存活率.Choe等［24］制備了一種由rGO/海藻酸鈉組成的抗氧化水凝膠，將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）包裹以防止ROS介導(dǎo)的細(xì)胞死亡.

2.4.2CNTs及其衍生物的免疫調(diào)節(jié)作用

CNTs固有的免疫原性限制了其在免疫調(diào)節(jié)方面的應(yīng)用，需要通過(guò)調(diào)整尺寸、改變理化性質(zhì)和表面功能化等手段降低其免疫原性.Aldinucci等［25］用COOH基團(tuán)對(duì)MWCNT進(jìn)行功能化，發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)其具有耐受性.Mitchell等［26］研究了MWCNT與T細(xì)胞的相互作用，以及C57Bl/6小鼠的全身免疫功能，發(fā)現(xiàn)MWCNT能夠抑制T細(xì)胞活化，并呈劑量依賴性.

2.5其他CNMs

富勒烯是由60個(gè)碳原子結(jié)合形成的形似足球的穩(wěn)定分子，碳納米金剛石由sp3碳原子排列成金剛石晶體結(jié)構(gòu).兩者可用于生物成像、靶向給藥和光動(dòng)力治療.Hao等［27］將C60富勒烯用作支架增強(qiáng)劑，通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK信號(hào)通路增強(qiáng)棕色脂肪源性干細(xì)胞（BADSCs）的細(xì)胞存活和增殖的能力.富勒烯還可以充當(dāng)ROS清除劑.富勒烯醇結(jié)合海藻酸鈉水凝膠能夠有效保護(hù)BADSCs免受H2O2介導(dǎo)的ROS的損傷，當(dāng)注射到MI大鼠的缺血區(qū)域時(shí)，復(fù)合物中BADSCs的存活率和保留率顯著提高［28］.

目前，碳納米金剛石在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用僅限于生物傳感.Zhao等［29］將金電極用納米金剛石預(yù)處理，然后與葡萄糖氧化酶結(jié)合，用于葡萄糖電化學(xué)檢測(cè).該傳感器對(duì)葡萄糖具有很高的選擇性，交叉效應(yīng)小，檢測(cè)限達(dá)5 μmol/L.Wang等［30］設(shè)計(jì)了基于納米金剛石和石墨烯異質(zhì)結(jié)構(gòu)的生物傳感器，能夠檢測(cè)到非常微小的肌紅蛋白（0.01～1 000 pg/mL）.

3CNMs臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了50多種納米材料藥物制劑用于不同疾病的臨床治療.但將CNMs引入心血管疾病治療還面臨很多挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性.

3.1石墨烯及其衍生物的毒性

石墨烯在細(xì)胞中的長(zhǎng)期暴露和積累會(huì)導(dǎo)致炎癥、永久性遺傳損傷和細(xì)胞死亡.Duch等［31］比較了GO和疏水性石墨烯在肺部的氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疏水性石墨烯未產(chǎn)生毒性.高濃度GQD使斑馬魚(yú)胚胎的孵化率、心率和體長(zhǎng)降低，死亡率增加，心血管發(fā)育相關(guān)基因flk1和nkx2.5的表達(dá)量降低，心肌細(xì)胞數(shù)減少［32］.由此可見(jiàn)，表面功能化、分散性和劑量對(duì)于石墨烯的安全性和有效性具有重要意義.

3.2CNTs及其衍生物的毒性

動(dòng)物模型短期肺暴露CNTs是檢測(cè)其早期毒性的有效方法.有研究表明大鼠吸入MWCNTs可降低血壓和心率［33］.改變CNTs的官能團(tuán)和表面化學(xué)能有效降低毒性作用，其中首選方法是共軛無(wú)毒的化學(xué)基團(tuán)或去除復(fù)合材料表面的活性官能團(tuán)使其具有生物相容性.

4展望

本文綜述了CNMs在心血管疾病的藥物傳遞、生物傳感器、組織工程和免疫調(diào)節(jié)等方面的應(yīng)用和挑戰(zhàn).CNMs具有獨(dú)特的理化、電學(xué)和光學(xué)特性，使其成為治療心血管疾病的候選材料，但是實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化還面臨著很多挑戰(zhàn)，如毒副作用.為克服這些挑戰(zhàn)，今后需要對(duì)納米材料的合成、理化表征和功能化技術(shù)進(jìn)行更廣泛地研究.深入研究CNMs的最佳給藥途徑、最佳治療劑量、生物降解性和無(wú)毒性，將有望于開(kāi)發(fā)成新一代心血管疾病治療的生物材料.

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（責(zé)任編輯：伍利華）

Advances in Application of Carbon Nanomaterials for Diagnosis

and Treatment in Cardiovascular Therapy

CHEN Yong，ZHU Jie，WANG Yingying，ZHANG Bin，SUN Wenxia（Antibiotics Research and ReEvaluation Key Laboratory of Sichuan Province，Sichuan Industrial Institute

of Antibiotics，School of pharmacy，Chengdu University，Chengdu 610052，China）Abstract：The rapid development of nanomaterials，especially carbon nanomaterials （CNMs），provides an opportunity for the recovery of heart tissue function.CNMs are ideal materials for cardiovascular theranostics.It can be concluded that CNMs have obvious advantages and potential in the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Besides，the paper reviews the research on carbon nanomatenials in the diagnosis and freatment of heart disease in recent years and can provide new methods and ideas in this field.

Key words：carbon nanomaterials;graphene;carbon nanotube;cardiovascular disease;diagnosis and treatment;research progress