邱明亮 羅文花 羅紅梅 喻建平 朱衛(wèi)娜

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，江西 南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；3.九江市第三人民醫(yī)院疼痛科，江西 九江 332000；4.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江西 南昌 330006)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是一種退行性疾病，其特征是除了滑膜炎癥外，還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的損傷和退化，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、腫脹、疼痛和喪失活動能力[1]。本病是老年人殘疾的主要原因，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。臨床上，膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis, KOA)最為常見[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于本病尚無特效藥物。慢作用抗骨性關(guān)節(jié)炎藥物，如硫酸氨基葡萄糖、雙醋瑞因，雖作為一線推薦用藥，但療效并不確切[4]。二線藥物，如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、度洛西汀、曲馬多、對乙酰氨基酚等西藥，可用于控制疼痛癥狀，改善功能[2]。然而，上述藥物可能存在胃腸道反應(yīng)、成癮性等不良反應(yīng)。非藥物療法中，傳統(tǒng)太極被推薦用于KOA的治療，而針刺、推拿、熱療等治療手段也被有條件推薦[4]。三伏三九貼敷療法，作為中醫(yī)外治療法中的一部分，是否可以應(yīng)用于KOA的治療，改善其癥狀及預(yù)后，值得進(jìn)一步研究。

大多數(shù)KOA患者存在新的病理反應(yīng)點，即“熱敏點”[5]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，熱敏點三伏天貼敷療法，對于寒濕痹阻型KOA可能有效[6]。本研究擬在三伏貼敷療法基礎(chǔ)上，加用三九貼敷治療，驗證其效果，并進(jìn)一步觀察其對免疫系統(tǒng)中T淋巴細(xì)胞的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年6月—2019年7月就診于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科的120例寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者，按照隨機數(shù)字表法，隨機分為治療組(熱敏點貼敷治療)、對照組(傳統(tǒng)穴位貼敷治療)，每組60例。治療組中，1例因發(fā)生皮膚水泡癥狀退出研究；對照組中，1例發(fā)生皮膚水泡癥狀退出研究，1例因療效不佳要求退出研究。治療組59例中，女性37例(62.71%)；平均年齡(65.23±5.12)歲；平均病程(10.12±2.56)年。對照組58例中，女性35例(60.34%)；平均年齡(63.58±5.02)歲；平均病程(11.12±1.26)年；2組之間性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷采用美國風(fēng)濕病學(xué)院和/或歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于KOA的分類標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中骨痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司2010年頒發(fā)的《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[10]骨痹中寒濕痹阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合中醫(yī)辨證為寒濕痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；(3)年齡在38～80歲；(4)患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對本藥及熱敏灸不耐受，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏癥狀者；(2)合并手或髖骨性關(guān)節(jié)炎者；(3)炎性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)外傷等導(dǎo)致的繼發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎者；(4)晚期嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、功能喪失者；(5)局部皮膚破損，不適合三伏貼和熱敏灸者；(6)妊娠或哺乳期女性；(7)有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；(8)精神病者；(9)懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況。

1.5 治療方法 參照歐洲骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼疾病臨床和經(jīng)濟(jì)方面學(xué)會(ESCEO)2016年KOA指南推薦[11]，所有患者規(guī)范使用口服藥物：第一階段，硫酸氨基葡萄糖等作為背景治療，短期予對乙酰氨基酚抗炎止痛；第二階段，如疼痛癥狀無法控制，予間斷口服NSAIDs藥物。

1.5.1 治療組 行熱敏點三伏三九貼敷療法。在初伏開始的第1天，在所有患者的膝關(guān)節(jié)周圍參照《熱敏灸實用讀本》[12]進(jìn)行穴位熱敏探查，并標(biāo)記熱敏點。用點燃的純艾條，以患者病位附近的經(jīng)穴、壓痛點、皮下硬節(jié)等反應(yīng)物部位為中心，3 cm為半徑的范圍內(nèi)，距離皮膚2 cm左右施行溫和灸。當(dāng)患者感受到“艾熱” 向皮膚深處灌注時，此點即為熱敏點。重復(fù)上述步驟，直至所有的熱敏點被探查出。后續(xù)于當(dāng)年初伏、中伏、末伏的第1天，在熱敏點進(jìn)行三伏貼貼敷治療。在初九開始的第1天，探查所有熱敏點，后續(xù)于當(dāng)年初九、中九、末九的第1天，在熱敏點處予三九貼貼敷治療。共貼敷6次。

1.5.2 對照組 行傳統(tǒng)穴位三伏三九貼敷療法。在初伏開始的第1天，在所有患者的膝關(guān)節(jié)周圍模擬行熱敏點探查。后在傳統(tǒng)穴處(包括血海、內(nèi)外膝眼、豐隆、足三里、委中、大椎、命門、腎俞)，分別于當(dāng)年初伏、中伏、末伏的第1天予三伏貼貼敷治療。在初九開始的第1天，模擬探查所有熱敏點后，在上述傳統(tǒng)穴處，分別于當(dāng)年初九、中九、末九的第1天，予三九貼貼敷治療。

三伏貼/三九貼由麻黃、干姜、細(xì)辛、延胡索、五加皮、生白芥子等組成，江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑室提供。

1.6 觀察指標(biāo) 在治療前，三伏三九貼敷治療后，分別進(jìn)行中醫(yī)證候積分量表[國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司，《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[10]，2010年]及西安大略麥馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表(WOMAC)評分；(2)在治療前后，收集患者靜脈血6 mL，離心后(離心半徑10 cm，3000 r/min,離心5 min)留取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-1β、IL-6的表達(dá)；(3)在治療前后，收集患者靜脈血6 mL，經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)，測定CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[10]療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床治愈、顯效、有效、無效4級，具體如下：臨床治愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。積分下降分?jǐn)?shù)比=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分，治療總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 與對照組比較，治療組可明顯改善中醫(yī)證候，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.291，P=0.048<0.05)。見表1。

表1 2組寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

2.2WOMAC評分比較 與治療前比較，治療組經(jīng)治療后，WOMAC評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (t=41.949，P=0<0.05)；與治療前比較，對照組經(jīng)治療后，WOMAC評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=32.371，P=0<0.05)。治療后與對照組比較，治療組WOMAC評分更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.007，P=0.047<0.05)。見表2。

表2 2組寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者治療前后 WOMAC評分比較 分)

2.3 對炎癥細(xì)胞因子的影響 與治療前比較，治療組經(jīng)治療后IL-1β表達(dá)水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=16.427，P=0.001<0.05)；與治療前比較，2組經(jīng)治療后IL-6、TNF-α的表達(dá)水平均有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組經(jīng)治療后，其IL-1β表達(dá)水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.45，P=0.026<0.05)；與對照組比較，治療組經(jīng)治療后，其IL-6、TNF-α的表達(dá)水平均有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者炎癥細(xì)胞因子的比較

2.4 對T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)的影響 與治療前比較，2組經(jīng)治療后，其CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及CD4+/CD8+比值比較，差異均無無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組經(jīng)治療后，其CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及CD4+/CD8+比值，比較差異均無無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組寒濕痹阻型骨性關(guān)節(jié)炎患者T淋巴細(xì)胞亞群計數(shù)的比較

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是以膝關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。寒濕偏重的KOA以寒濕邪為主導(dǎo)，夾雜風(fēng)邪，其主要表現(xiàn)在關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利、關(guān)節(jié)畏寒，遇熱可緩，遇寒則加重[13]?；谝陨咸攸c，治療應(yīng)以溫陽散寒祛濕的治療方法來防治膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎，減輕疼痛。

“夏練三伏，冬練三九”“春夏養(yǎng)陽”“秋冬養(yǎng)陰”是指順應(yīng)自然的規(guī)律來調(diào)和陰陽。夏天，機體陽氣勝于外而虛于內(nèi)，通過溫陽藥物敷貼相應(yīng)穴位，并借助三伏天隆盛的陽氣以扶陽驅(qū)寒；冬天是天寒地坼，萬木凋零，為生機潛藏的季節(jié)，人體陽氣也隨著自然界的轉(zhuǎn)化而潛藏于內(nèi)，故冬季養(yǎng)生應(yīng)順應(yīng)自然界的規(guī)律，并借用藥物的作用以斂陰護(hù)陽。因此我們選擇在三伏三九天貼敷來治療KOA。區(qū)別于傳統(tǒng)穴位，熱敏點是經(jīng)氣傳達(dá)的反應(yīng)點，可產(chǎn)生放大效應(yīng)，小刺激大反應(yīng)，使經(jīng)氣傳達(dá)周身，故熱敏點是三伏三九穴位選擇的有效穴位。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于傳統(tǒng)穴位的貼敷治療方法，熱敏點貼敷療法的有效率更高。在WOMAC評分上，熱敏點貼敷治療組評分下降更明顯。因此，在熱敏點三伏三九貼敷治療KOA，相對于傳統(tǒng)穴位治療有突出優(yōu)勢，其研究結(jié)果與既往研究[5,6]結(jié)果一致。系統(tǒng)評價顯示，熱敏化腧穴懸灸治療KOA效果亦顯著[14]。再者，研究[15]顯示，熱敏灸聯(lián)合中藥湯劑治療風(fēng)寒濕性KOA效果明確。陳日新教授認(rèn)為，熱敏灸感與針刺產(chǎn)生的“得氣感”和“氣至”等經(jīng)氣活動一樣，是人體經(jīng)氣激發(fā)與運行的表現(xiàn)，是人體內(nèi)源性調(diào)節(jié)功能被激活的標(biāo)志，能顯著提高艾灸療效[16]。究其原因，可能與熱敏點的“小刺激大反應(yīng)”有關(guān)聯(lián)，經(jīng)氣傳導(dǎo)感強，進(jìn)而可有效減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善活動受限等功能障礙。

IL-1β與OA密切相關(guān)。Attur M等[17]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者外周血白細(xì)胞中的IL-1β表達(dá)水平與OA患者的疼痛評分及影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險呈正相關(guān)，提示外周血白細(xì)胞中的IL-1β表達(dá)水平是預(yù)測OA患者疼痛程度及關(guān)節(jié)損傷程度的有效指標(biāo)。Zhao Q H等[18]研究發(fā)現(xiàn)，相對于輕度KOA患者，中重度KOA患者滑膜組織中的IL-1β表達(dá)水平明顯升高，提示IL-1β是評估KOA嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)熱敏點治療組可明顯降低IL-1β的表達(dá)水平。熱敏點三伏三九貼敷治療，降低外周血中IL-1β的表達(dá)水平，改善其炎癥狀態(tài)，故可部分解釋研究結(jié)果。

OA患者存在顯著的免疫細(xì)胞改變，尤其是T淋巴細(xì)胞可能參與了OA的病理過程。Zhu W S等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，OA組CD4+T細(xì)胞比例較高，且CD4+/CD8+比值升高。本研究中，2組治療后，其CD4+比例均較治療前有一定的升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而CD4+/CD8+比值，則2組變化不一?？赡芘c治療時間短及樣本量較小，導(dǎo)致未能在具體客觀的檢驗指標(biāo)體現(xiàn)出來。再者，KOA作為一種膝關(guān)節(jié)的局部炎癥性疾病，可能導(dǎo)致其外周血中的T淋巴細(xì)胞變化不顯著。下一步應(yīng)加大樣本量及研究周期來系統(tǒng)評價熱敏點三伏三九防治寒濕痹阻型膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。同時，重點觀察關(guān)節(jié)滑膜及滑液等組織中的客觀指標(biāo)變化，以期進(jìn)一步客觀評價熱敏點三伏三九貼敷的療效。