趙明月,張艷華,楊飏,趙榮生(.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科,北京 009;2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系,北京 009;.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 002;.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 002)
乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)世界癌癥研究中心公布的最新資料顯示,乳腺癌已經(jīng)超過(guò)肺癌成為發(fā)病率最高的腫瘤類型[1]。目前,乳腺癌的治療采用手術(shù)、系統(tǒng)藥物治療和放療等多種治療方式的個(gè)體化或多元化模式[2]。
新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指對(duì)可手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)前化療,具有降低腫瘤分期、局部控制病變、為后續(xù)用藥提供體內(nèi)藥物敏感信息等優(yōu)點(diǎn)[3],已廣泛應(yīng)用于臨床。有研究顯示,NAC能改善病理完全緩解率(pathologic complete remission,pCR)患者的無(wú)病生存期和總生存期,因此pCR可以作為評(píng)價(jià)NAC療效的標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。NAC一般以一線化療藥物中的蒽環(huán)類和紫杉類藥物為首選[5]。一項(xiàng)EBCTCG薈萃分析中蒽環(huán)類序貫紫杉類藥物對(duì)比蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物化療的9項(xiàng)研究結(jié)果顯示,密集化療方案的療效優(yōu)于3周化療方案,序貫化療方案的療效優(yōu)于聯(lián)合化療方案,患者可以獲得更好的生存結(jié)局[6]。有研究結(jié)果顯示,紫杉醇單周化療方案的療效優(yōu)于3周化療方案,可明顯延長(zhǎng)患者的總生存期[7]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)將蒽環(huán)類藥物序貫紫杉醇單周化療方案作為乳腺癌NAC的ⅡB級(jí)推薦方案[8]。紫杉醇單周化療方案和密集化療方案均為通過(guò)增加化療藥物的劑量來(lái)增強(qiáng)療效,目前兩種方案已廣泛應(yīng)用于臨床,但選擇哪種方案沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?;诖耍狙芯勘容^了紫杉醇NAC單周化療方案對(duì)比密集化療方案用于乳腺癌的療效和安全性,旨在為選擇合適的治療方案及個(gè)體化治療提供依據(jù)。
本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)經(jīng)空心針穿刺病理診斷為乳腺癌且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)有明確化療指征;(3)入院前未行任何乳腺癌相關(guān)治療;(4)術(shù)前接受4周期蒽環(huán)類藥物密集化療方案后,序貫紫杉醇單周化療方案12周期或密集化療方案4周期。
本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)雙側(cè)乳腺癌者;(3)NAC后未在本院接受手術(shù)治療者。
回顧性分析2017年1月至2020年12月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌預(yù)防治療中心收治的術(shù)前使用蒽環(huán)類藥物密集化療方案序貫紫杉醇化療的249例乳腺癌患者資料。按紫杉醇不同給藥頻次分為單周方案組(95例)和密集方案組(154例)。為消除兩組混雜因素的影響,采用傾向性匹配評(píng)分來(lái)平衡組間差異,匹配后單周方案組有患者91例,密集方案組有患者91例。兩組患者年齡等基本資料間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),批件號(hào)為2022YJZ11。
表1 傾向性匹配評(píng)分后兩組患者的基本資料比較[例(%%)]
所有患者采用Ventana Benchmark自動(dòng)免疫組化染色機(jī)檢測(cè)雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體2等相關(guān)基因。雌激素受體、孕激素受體的陽(yáng)性細(xì)胞百分比<1%為陰性,≥1%為陽(yáng)性;人表皮生長(zhǎng)因子受體2(3+)或(2+)后Fish檢測(cè)提示人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因有擴(kuò)增時(shí),定義為人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性。
所有患者首次化療前均行乳腺超聲、鉬靶、胸腹CT、心電圖檢查,每周期化療前均行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等常規(guī)檢查。
單周方案組患者給予注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司,規(guī)格10 mg/支,國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496]90~100 mg/m2,靜脈推注,d1+注射用環(huán)磷酰胺[德國(guó)Baxter Oncology GmbH公司,規(guī)格0.2 g/支,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160467]600 mg/m2,靜脈推注,d1,14 d為1周期;4個(gè)周期后序貫紫杉醇注射液[北京協(xié)和藥廠有限公司,規(guī)格30 mg(5.0 mL)/支,國(guó)藥準(zhǔn)字H10980069]80 mg/m2,靜脈滴注,d1,每周1次,共12周?;熐昂笪搭A(yù)防性給予升高白細(xì)胞的藥物,若出現(xiàn)3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少,則降低化療藥物的劑量或推遲化療。
密集方案組患者給予注射用鹽酸表柔比星(用法用量同單周方案組)+注射用環(huán)磷酰胺(用法用量同單周方案組),4個(gè)周期后序貫紫杉醇注射液175 mg/m2,靜脈滴注,d1,14 d為1周期,共4個(gè)周期;化療后24 h給予聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥股份有限公司,規(guī)格3.0 mg(1.0 mL)/支,國(guó)藥準(zhǔn)字S20110014]6 mg或化療第4、6、8、10天給予人粒細(xì)胞刺激因子注射液[杭州九源基因工程有限公司,規(guī)格150 μg(0.5 mL∶1.2×107IU)/支,國(guó)藥準(zhǔn)字S10980031]0.3 mg。
1.5.1 臨床療效 按《實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1》將療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和病變進(jìn)展(progressive disease,PD)[9]。有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%;無(wú)效率=(SD例數(shù)+PD例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.5.2 病理療效 按Miller-Payne分級(jí)對(duì)治療后腫瘤細(xì)胞減少的比例進(jìn)行分級(jí)。1級(jí)為浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞無(wú)改變或僅個(gè)別腫瘤細(xì)胞發(fā)生改變,腫瘤細(xì)胞數(shù)量總體未減少;2級(jí)為浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞輕度減少,但總數(shù)量仍高,腫瘤細(xì)胞減少<30%;3級(jí)為浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞減少30%~90%;4級(jí)為浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞減少>90%,僅殘存散在的小簇狀或單個(gè)腫瘤細(xì)胞;5級(jí)為原腫瘤瘤床部位已無(wú)浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞,但可存在導(dǎo)管原位癌,這一級(jí)為pCR[10]。
不良反應(yīng)按《藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 5.0)》進(jìn)行分級(jí)[11],具體標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。
表2 不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
采用SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,使用Mann-WhiteyU檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
兩組患者的有效率、無(wú)效率及pCR比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 兩組患者的臨床療效及病理療效比較[例(%)]
單周方案組年齡≥50歲、已絕經(jīng)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性患者的pCR均顯著高于密集方案組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 兩組患者的pCR比較[例(%)]
密集方案組患者的3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于單周方案組(P<0.001),兩組患者的血紅蛋白減少發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者全部完成化療,其中有31例患者由于嚴(yán)重不良反應(yīng)推遲化療,包括單周方案組22例(24.18%)和密集方案組9例(9.89%)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]
NAC在乳腺癌治療中具有重要作用,紫杉醇NAC方案也在不斷更新,已從傳統(tǒng)的3周化療方案更新為密集化療方案和單周化療方案。有研究顯示,密集化療方案和單周化療方案的療效均優(yōu)于3周化療方案[12—13]。本研究比較了紫杉醇NAC單周方案與密集方案的療效和安全性,納入的患者資料均完整,但排除了NAC后未在本院接受手術(shù)治療的患者,其原因?yàn)闊o(wú)法獲取該類患者的病理報(bào)告,故無(wú)法評(píng)估該類患者的pCR情況。
從細(xì)胞學(xué)角度分析,腫瘤會(huì)在化療間歇期加速生長(zhǎng),單周療法縮短了化療間隔時(shí)間,降低腫瘤再生長(zhǎng)速度,能有效地殺滅腫瘤細(xì)胞,提高療效[14—15]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者的有效率、無(wú)效率及病理療效比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李丹丹[16]研究結(jié)果顯示,紫杉醇每周化療方案的療效優(yōu)于密集化療方案,且每周化療方案更易獲得pCR。這與本研究結(jié)果不一致,其原因可能為納入患者的人群不同及各個(gè)分子分型占比不同。
中國(guó)乳腺癌發(fā)病的中位年齡在50歲左右[17]。本研究結(jié)果顯示,單周方案組年齡≥50歲患者的pCR顯著高于密集方案組,其原因可能為年齡≥50歲患者的基礎(chǔ)代謝能力下降、耐受力差,更適合單周化療方案。單周方案組已絕經(jīng)患者的pCR顯著高于密集方案組?;颊呓^經(jīng)后卵巢功能變化會(huì)引起激素水平和代謝能力變化,而使機(jī)體敏感性降低[18],可能更適合單周化療方案。單周方案組人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性患者的pCR顯著高于密集方案組。這與Sparano等[13]研究結(jié)果一致,提示人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性患者更容易從單周化療方案中獲益,而人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性患者受靶向治療藥物的影響較大,本研究未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。
本研究結(jié)果顯示,單周方案組患者的3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于密集方案組。與密集方案組相比,單周方案組患者未預(yù)防性使用升高白細(xì)胞的藥物,因此單周方案組的發(fā)生率較高,但大部分患者推遲化療后均能完成化療。有研究顯示,采用劑量密集化療的患者預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞,可降低血液毒副作用發(fā)生率,大部分患者可完成化療[19]。
本研究中兩組患者的血紅蛋白減少發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然兩組患者的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與Katsumata等[20]研究結(jié)果一致,提示單周化療方案并沒(méi)有明顯降低周圍神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。
本研究的局限性為:(1)本研究數(shù)據(jù)均來(lái)自于同一家醫(yī)院,可能存在選擇性偏倚;(2)本研究?jī)H對(duì)臨床療效和病理療效進(jìn)行分析,未收集長(zhǎng)期生存率。
本研究使用的兩種化療方案均為《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南》推薦的方案,在真實(shí)世界中的療效是值得肯定的。在人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性、年齡≥50歲及絕經(jīng)后的乳腺癌患者中,紫杉醇單周化療方案的pCR較高,但由于該方案的化療間隔時(shí)間較短,未預(yù)防性使用升高白細(xì)胞的藥物,故3級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高。