李偉，孫軼竹，方佳，殷劍（.中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，南京 98；.天津開心生活科技有限公司，上海 0000；.中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 0070）

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)中的不可治愈的、慢性進展的自身免疫性疾病，以中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c，典型病理改變?yōu)檠仔约毎?、白質脫髓鞘和軸突損傷等[1]。2018年5月，MS被納入我國《第一批罕見病目錄》。MS好發(fā)于20～40歲的中青年人群，且女性居多。研究指出，有80%～85%的MS患者在診斷初期表現為復發(fā)緩解型（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS），約50%的RRMS患者在患病10～15年后不再復發(fā)緩解，病情呈緩慢進行性加重，即表現為繼發(fā)緩解型（secondary-progressive multiple sclerosis，SPMS）[2]。臨床上一般將臨床孤立綜合征、RRMS與SPMS合稱為復發(fā)型多發(fā)性硬化（relapse multiple sclerosis，RMS）[3]。

與一般人群相比，MS患者的健康狀況顯著下降，其中18～29歲MS患者的健康狀況已明顯差于80歲及以上的一般人群[4]?；颊邚腗S發(fā)病到死亡的總體平均生存時間為35年，與普通健康人群相比，預期壽命減少了7～14年[5]?！抖喟l(fā)性硬化診斷和治療的中國專家共識（2018版）》指出，疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）是控制MS疾病進展的主要手段，患者一旦確診MS應盡早啟動DMT[2]。根據中國罕見病聯(lián)盟發(fā)布的《中國多發(fā)性硬化患者健康洞察藍皮書暨2021版多發(fā)性硬化患者生存報告》顯示，我國僅有18%的MS患者接受DMT，多數患者的治療需求仍未被滿足[6]。

檢索國家藥監(jiān)部門網站可知，在不考慮合并癥治療藥物及超說明書用藥的情況下，目前我國共有7個MS治療藥品上市。其中，口服小分子藥物中富馬酸二甲酯和芬戈莫德的臨床應用較為廣泛[7]。芬戈莫德于2020年在我國獲批上市，用于治療10歲或10歲以上RMS患者，是我國獲批的第2款治療MS的口服藥，并于2020年被納入我國基本醫(yī)療保險目錄。富馬酸二甲酯于2021年4月在我國獲批上市，用于RMS成年患者的治療，適應證包括臨床孤立綜合征、RRMS、SPMS，但該藥目前尚未被納入我國基本醫(yī)療保險目錄。

雖然我國已上市的口服DMT藥物已有7個，但現階段MS患者的DMT率仍較低，且MS患者的個體差異較大、個體化治療需求高。因此，增加患者DMT藥物的選擇，并評估各藥物的經濟性，對于提高RMS患者DMT率及規(guī)范臨床診療具有重要意義?；诖?，本研究評價了富馬酸二甲酯對比芬戈莫德治療RMS的經濟性，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本文的研究目標人群為我國RMS成年患者。

1.2 干預措施

富馬酸二甲酯組患者口服富馬酸二甲酯腸溶膠囊240 mg，bid；芬戈莫德組患者口服鹽酸芬戈莫德膠囊0.5 mg，qd。

1.3 臨床數據

目前尚無富馬酸二甲酯與芬戈莫德的“頭對頭”臨床試驗。在已有的臨床研究中，富馬酸二甲酯試驗的對照組為安慰劑，芬戈莫德試驗的對照組為重組人干擾素β1a注射液[8—9]。不同維度的間接Meta分析結果均顯示，二者在臨床療效上類似：（1）一項基于臨床試驗的間接Meta分析研究使用匹配調整法對比了富馬酸二甲酯和芬戈莫德治療RRMS患者2年后的臨床療效，結果顯示，匹配后的2組患者在降低年復發(fā)率[比值比（RR）=1.11，95%置信區(qū)間（CI）（0.88，1.40），P=0.389 3]、減少患者第12周時確認的殘疾進展比例[RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.558 9]、MS 綜合功能評分[均數差（MD）=0.04，95%CI（-0.05，0.13），P=0.404]、提高無疾病活動證據患者比例[RR=0.92，95%CI（0.51，1.64），P=0.773 4]等方面均相似[10]。（2）一項基于真實世界數據的網狀薈萃分析（納入61項研究）結果顯示，富馬酸二甲酯組 RMS 患者的年復發(fā)率[RR=1.06，95%CI（0.88，1.27）]和首次復發(fā)時間[風險比（HR）=1.09，95%CI（0.93，1.29）]均與芬戈莫德相當[11]。（3）一項基于瑞士社會健康保險的納入了1 922例使用富馬酸二甲酯或芬戈莫德治療的RMS患者的真實世界數據隊列研究結果顯示，富馬酸二甲酯在控制疾病進展方面的效果與芬戈莫德相當，2組患者的首次復發(fā)時間[HR=1.1，95%CI（0.9，1.4），P=0.41]、擴展殘疾狀況評分量表評分（expanded disability status scale，EDSS）惡化的患者比例[HR=0.9，95%CI（0.6，1.6），P=0.8]、EDSS改善的患者比例[HR=0.9，95%CI（0.6，1.2），P=0.4]比較，差異均無統(tǒng)計學意義；與此同時，初治患者對比轉化治療患者的亞組分析結果也顯示，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在所有亞組中的療效比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[12]。（4）一項針對德國注冊數據的分析研究結果表明，富馬酸二甲酯和芬戈莫德在主要終點指標（首次復發(fā)時間）上的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.085 4）。兩藥在次要終點（無復發(fā)比例）上結果相近，即治療12個月時，接受富馬酸二甲酯治療的患者中有84%無復發(fā)，接受芬戈莫德治療的患者中有81%無復發(fā)；治療24個月時，接受富馬酸二甲酯治療的患者中有74%無復發(fā)，接受芬戈莫德治療的患者中有73%無復發(fā)[13]?？梢?，現有的臨床試驗、文獻系統(tǒng)綜述和真實世界數據研究結果均表明，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在治療RMS的主要療效指標（如年復發(fā)率、殘疾進展、復發(fā)時間）上的差異均無統(tǒng)計學意義。（5）一項Meta分析結果顯示，富馬酸二甲酯在肝臟損傷方面[OR=0.37，95%CI（0.34，0.41）]的安全性優(yōu)于芬戈莫德[OR=2.32，95%CI（2.20，2.44）][14]。

1.4 評價方法

本研究從我國衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，根據上述臨床數據和《中國藥物經濟學評價指南2020》[15]，采用最小成本分析法評估2種方案的經濟性。考慮到現有臨床試驗的最長隨訪時間為2年，以及我國現行醫(yī)保管理制度中談判藥品的價格變化周期，本研究設置研究時限為2年。參考《中國藥物經濟學評價指南2020》，設置貼現率為5%。

1.5 成本確定

由于本研究從我國衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，故僅納入直接成本，包括藥品費用和疾病管理費用（如治療監(jiān)測費用、復發(fā)治療費用及不良反應處理費用等）。

1.5.1 藥品費用 富馬酸二甲酯腸溶膠囊（規(guī)格240 mg）說明書規(guī)定，其維持劑量為240 mg，用法用量為每天 2次。藥智網（https：//www.yaozh.com/）數據顯示，2022年富馬酸二甲酯腸溶膠囊的全國最低中標價為7 168.0元/盒，每盒含56粒，折合單價為128.0元/粒。自2021年7月至今，“菲凡活力-多發(fā)性硬化患者援助項目”持續(xù)開展，該援助項目不限定患者家庭經濟狀況和個人收入水平，只要項目醫(yī)師評估患者有繼續(xù)使用富馬酸二甲酯腸溶膠囊的臨床獲益可能，便可持續(xù)申請“買1援1”的項目援助[16]?？梢?，患者接受援助后，富馬酸二甲酯腸溶膠囊的單位價格為64.0元/粒，折合日費用為128.0元。

鹽酸芬戈莫德膠囊（規(guī)格0.5 mg）說明書規(guī)定，其維持劑量為0.5 mg，用法用量為每天1次。藥智網數據顯示，2022年其中位中標價為6 384.0元/盒，每盒含28粒，折合單價為228.0元/粒，折合日費用為228.0元。

1.5.2 治療監(jiān)測費用 通過查閱富馬酸二甲酯腸溶膠囊和鹽酸芬戈莫德膠囊藥品說明書并咨詢臨床專家，獲得2種方案治療所需的監(jiān)測項目（表1）。其中，2種藥品治療第1年及隨訪期間的檢查、監(jiān)測項目及頻次要求均來源于藥品說明書；使用富馬酸二甲酯患者的肝功能檢查頻次根據專家建議進行了調整：說明書指出用藥前需檢查1次，專家結合臨床實踐建議調整為治療第1年檢查3次和隨訪期間（第2年及以后）每年檢查2次。基于數據可獲得性，各監(jiān)測項目的單位成本采用2018年公布的上海市醫(yī)療項目收費標準（表2）。

表1 2種方案的治療監(jiān)測項目及費用

表2 監(jiān)測項目與單位成本

1.5.3 復發(fā)治療費用 根據《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識（2018版）》[2]，RMS病程可分為急性復發(fā)期和緩解期，富馬酸二甲酯和芬戈莫德均只被推薦用于緩解期。但無論使用哪種方案，急性復發(fā)期治療手段均一致（主要治療藥物為糖皮質激素，若患者病情嚴重，則采用血液置換等手段）。已發(fā)表的研究顯示，富馬酸二甲酯與芬戈莫德在年復發(fā)率和疾病進展率方面的差異均無統(tǒng)計學意義，故本研究假設2種方案的年復發(fā)治療費用一致，對最小成本分析結果無影響，暫不予考慮。

1.5.4 不良反應處理費用 本研究將富馬酸二甲酯和芬戈莫德藥品說明書中發(fā)生率≥10%且與安慰劑組相比發(fā)生率≥2%的常見不良反應納入考慮，并假設每年各不良反應發(fā)生率保持一致。2種藥物對應的不良反應發(fā)生率及各不良反應治療成本分別見表3和表4。其中，丙氨酸轉氨酶升高的臨床用藥方案經咨詢2位臨床工作年限超過10年的副主任醫(yī)師及以上職稱的專家后獲得——丙氨酸轉氨酶升高時，臨床常用谷胱甘肽片（每天12片）、水飛薊賓葡甲胺片（每天6片）和雙環(huán)醇片（每天3片）聯(lián)合治療，丙氨酸轉氨酶升高持續(xù)時間一般為30 d。根據藥智網數據，2022年谷胱甘肽片的最低中標價為1.5元/片，水飛薊賓葡甲胺片的最低中標價為0.5元/片，雙環(huán)醇片的最低中標價為3.6元/片，故丙氨酸轉氨酶升高治療費用折合日費用為31.8元，總計為954元。

表3 各不良反應的發(fā)生率

表4 各不良反應的單次治療成本

1.6 敏感性分析和情境分析

為檢驗模型結果的穩(wěn)健性，本研究對模型中的關鍵參數進行單因素敏感性分析，分析藥品治療費用、治療監(jiān)測費用、不良反應發(fā)生率和不良反應處理成本等不確定參數在浮動范圍（一般為上下浮動20%）內對成本分析的影響，結果以龍卷風圖呈現。此外，本研究分別將研究時限改為1年和3年進行情境分析，以測試不同研究時限下成本分析的結果變化。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基礎分析結果見表5。在基礎分析模擬的2年內，患者接受富馬酸二甲酯治療所花費的平均總成本為91 756.3元，接受芬戈莫德治療的患者所花費的平均總成本為163 761.5元，前者比后者平均減少了72 005.2元。相較于芬戈莫德，富馬酸二甲酯的治療監(jiān)測成本和不良反應處理成本也相較更低?；A分析結果表明，在主要臨床療效相似的情況下，富馬酸二甲酯對比芬戈莫德更具經濟性。

表5 基礎分析結果（元）

2.2 情境分析

情境分析結果見表6。由表6可見，隨著模擬時間的延長，富馬酸二甲酯對比芬戈莫德的成本差值進一步擴大；當模擬時長為3年時，富馬酸二甲酯對比芬戈莫德的成本差值增加至105 420.8元。也就是說，富馬酸二甲酯的經濟性隨著治療時間的延長而更為顯著。

表6 情境分析結果（元）

2.3 敏感性分析

本研究對治療藥品費用、治療監(jiān)測費用、不良反應發(fā)生率、不良反應處理費用等35個關鍵參數進行了單因素敏感性分析，對富馬酸二甲酯的治療藥品費用進行了向下浮動20%的單因素敏感性分析，結果見圖1（限于篇幅，本文僅展示對結果具有明顯影響的前7個因素）。由圖1可見，對基礎分析結果影響最大的因素為芬戈莫德的藥品治療費用。同時，在敏感性分析參數浮動范圍內，增量成本仍均為負數，提示富馬酸二甲酯比芬戈莫德更具有經濟性，表明基礎分析結果穩(wěn)健。

圖1 富馬酸二甲酯對比芬戈莫德的單因素敏感性分析龍卷風圖

3 討論

本研究運用藥物經濟學的最小成本分析法，評價了富馬酸二甲酯對比芬戈莫德的經濟性。研究結果表明，雖然富馬酸二甲酯在延緩RMS患者年復發(fā)和疾病進展中的療效與芬戈莫德相當，但富馬酸二甲酯的日均費用更低，且治療監(jiān)測和不良反應處置成本更低，因此具有經濟性。情境分析和單因素敏感性分析結果顯示，該基礎分析結果穩(wěn)健。隨著模型模擬時間的延長，富馬酸二甲酯的經濟性逐漸顯著。在參數浮動范圍內，富馬酸二甲酯均比芬戈莫德更具有經濟性，其中芬戈莫德的藥品治療費用對模型分析結果的影響最大。

本研究綜合考慮了RMS患者治療的藥品費用、治療監(jiān)測費用以及不良反應處理費用，并納入了患者援助項目對藥品價格的影響，但在以下方面還存在局限性：（1）在全球新型冠狀病毒肺炎疫情的大背景下，相比芬戈莫德，富馬酸二甲酯不會影響相關疫苗的應答率[12]，由此節(jié)省的直接、間接醫(yī)療費用并沒有考慮在內。（2）治療監(jiān)測成本來源于上海市，可能無法代表全國平均水平，但在相關參數上下浮動20%的范圍內對模型進行了敏感性分析，提示基礎分析結果穩(wěn)健，仍有一定的參考價值。（3）由于文獻數據在DMT藥物終止治療和方案轉換模式方面的缺失，本研究所建模型并未考慮治療終止和治療方案的轉換情況，后續(xù)研究可基于可靠證據對該維度進行考量。（4）研究中的安全性數據來自2種藥品的說明書，而并非“頭對頭”研究，數據之間沒有直接可比性，可能造成模型分析結果的偏倚。但敏感性分析結果表明，模型結果對安全性數據不敏感，基礎分析結果穩(wěn)健，因此該局限性對結果的影響較小。（5）由于缺少文獻數據證明富馬酸二甲酯和芬戈莫德復發(fā)治療手段的差異，故本研究假設2組患者使用了同樣的治療手段，其年復發(fā)治療費用一致。該假設與國際上類似研究結果一致，如Bergvall等[18]報告了芬戈莫德和那他珠單抗治療RMS的最小成本分析結果，Piena等[19]報告了芬戈莫德、阿倫單抗和那他珠單抗治療RMS的最小成本分析結果，2項研究設計中均未考慮復發(fā)治療費用。

綜上所述，基于我國衛(wèi)生體系角度，富馬酸二甲酯治療RMS比芬戈利莫德更具經濟性。