劉柘君 劉振權(quán) 沈真如 佟科錦 于淑俊 唐 田 王帥強(qiáng) 湯軼波*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029；3.國家中醫(yī)體質(zhì)與治未病研究院，北京 100029

精液不液化是指在室溫下，男性禁欲3～5天后排出的精液60 min內(nèi)不能產(chǎn)生液化的現(xiàn)象[1]。正常情況下，男性射精時(shí)精液即為一種均勻粘稠的液體狀態(tài)，隨后變?yōu)槟z果凍狀，5～20 min后再次液化為液體狀態(tài)[2]，一開始的液體狀態(tài)有利于男性順利射精，而后的凝膠果凍狀便于精液在女性陰道的停留，再次的液化有利于精液中精子的釋放，利于宮頸內(nèi)的充分運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)精卵的結(jié)合。因此一旦精液無法產(chǎn)生液化時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致精液的凝集，影響精子的在女性宮頸內(nèi)的有效運(yùn)動(dòng)，最終導(dǎo)致不孕不育[3]。該病多與慢性前列腺炎、生殖系統(tǒng)感染和精索靜脈曲張等因素相關(guān)，因此目前西醫(yī)治療主要從喹諾酮類抗生素入手[4]，但長期服用會(huì)在一定程度上導(dǎo)致不良反應(yīng)。近年來，中成藥、中藥組方治療精液不液化的臨床試驗(yàn)報(bào)道數(shù)量增加，如寧泌泰膠囊，前期研究結(jié)果顯示寧泌泰膠囊可以明顯改善患者精液的各個(gè)參數(shù)指標(biāo)，且相較于西藥臨床療效更好，但是缺乏治療精液不液化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究收集篩選寧泌泰膠囊治療精液不液化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)對(duì)臨床療效進(jìn)行Meta分析，為將來精液不液化的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“精液不液化”“寧泌泰膠囊”“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)；以“Semen of non-liquefaction”“Ningbitai Capsules” “randomized controlled trial(RCT)”檢索Pubmed、Web of Science，通過主題詞和自由詞結(jié)合方式檢索，檢索時(shí)間從建庫日期到2021年11月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 公開發(fā)表的中英文臨床RCT，不限定是否使用盲法。

1.2.2 研究對(duì)象 RCT所納入的符合精液不液化診斷的男性受試者(年齡≥18歲)。

1.2.3 干預(yù)措施 ①實(shí)驗(yàn)組用藥為寧泌泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025442，膠囊劑，規(guī)格0.38 g/粒，3～4粒/次，3次/d)或?qū)幟谔┠z囊聯(lián)合西藥，對(duì)照組僅西藥常規(guī)治療。②文獻(xiàn)類型為RCT。③用藥方式為口服。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②原始數(shù)據(jù)資料不全的文獻(xiàn);③醫(yī)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn);④用藥方式為注射給藥或直腸給藥。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究員各自參考文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，交叉核對(duì)后若意見不統(tǒng)一則由第三人進(jìn)行判斷。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，用“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”對(duì)各項(xiàng)內(nèi)容的偏倚風(fēng)險(xiǎn)逐一進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 研究結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為臨床有效率，次要觀察指標(biāo)為精液液化時(shí)間、前向精子運(yùn)動(dòng)率、精子活力、精子活率、精子濃度、精液量及精子正常形態(tài)率，共8個(gè)結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表達(dá)，連續(xù)性變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(standard mean difference，SMD)及95% CI表達(dá)。并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P>0.1或I2≤50%時(shí)表示研究之間異質(zhì)性小，采用固定模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1或I2>50%時(shí)表明研究之間異質(zhì)性大，采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)異質(zhì)性較大的數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，剔除異質(zhì)性較大的研究，若異質(zhì)性明顯但無法判斷異質(zhì)性來源時(shí)則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)“1.1”項(xiàng)檢索方法共檢測(cè)到45篇文獻(xiàn)，按照“1.2”項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)及“1.3”項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入6篇文獻(xiàn)[5-10]。篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入的6篇文獻(xiàn)中，有1篇文獻(xiàn)[6]中的RCT是三組進(jìn)行比較，將三組拆分后分別與對(duì)照組進(jìn)行比較，并命名為A、B，因此共納入7項(xiàng)RCT。納入的樣本總數(shù)575例，實(shí)驗(yàn)組313例，對(duì)照組262例，詳見表1。

表1 納入RCT基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)情況、盲法等基本情況制作的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)如圖2、圖3所示。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效有效率 共有5項(xiàng)RCT[6-7,9-10]對(duì)臨床有效率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.57，I2=0%，說明各個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型分析得出：[OR=3.84，95% CI(2.24，6.57)，P<0.00001]，說明寧泌泰膠囊治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖4所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖4 臨床療效的Meta分析森林圖

2.4.2 精液液化時(shí)間 共有5項(xiàng)RCT[5-8]對(duì)患者精液液化時(shí)間進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.00001，I2=91%，說明各個(gè)RCT之間存在高度異質(zhì)性，其異質(zhì)性來源可能與各個(gè)RCT之間患者的治療后精液液化時(shí)間的較大差異相關(guān)，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出SMD=-0.70，95% CI(-1.37，-0.03)，Z=2.03，P=0.04，說明寧泌泰膠囊在降低精液液化時(shí)間方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖5所示。

圖5 精液液化時(shí)間的Meta分析森林圖

2.4.3 前向精子運(yùn)動(dòng)率 共有3項(xiàng)RCT[7-8,10]對(duì)患者前向精子運(yùn)動(dòng)率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.79，I2=0%,說明各個(gè)RCT之間不存在異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型分析得出SMD=1.14，95% CI(0.90，1.37)，P<0.00001，說明寧泌泰膠囊治療組在增加前向精子運(yùn)動(dòng)率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖6所示。

2.4.4 精子活力 共有4項(xiàng)RCT[5,7,9-10]對(duì)患者精子活力進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.00001，I2=87%，說明各個(gè)RCT之間存在偏高異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出SMD=0.91，95% CI(0.29，1.54)，Z=2.86，P=0.04，說明寧泌泰膠囊在提高精子活力方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖7所示。

圖6 前向精子運(yùn)動(dòng)率的Meta分析森林圖

圖7 精子活力的Meta分析森林圖

2.4.5 精子活率 共有2項(xiàng)RCT[9-10]對(duì)患者精子活率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.37，I2=0%,說明各個(gè)RCT之間不存在異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型分析得出SMD=0.49，95% CI(0.29，0.88)，P<0.0001，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子活率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖8所示。

圖8 精子活率的Meta分析森林圖

2.4.6 精子濃度 共有4項(xiàng)RCT[5,7-8,10]對(duì)患者精子濃度進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P<0.00001，I2=94%,說明各個(gè)RCT之間存在高度異質(zhì)性，敏感性分析表明是參考文獻(xiàn)[7]導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生高度異質(zhì)性，因此應(yīng)剔除并將剩余3項(xiàng)RCT[5,8,10]再次進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性結(jié)果顯示為P=0.68，I2=0%，使用固定效應(yīng)模型分析得出SMD=0.24，95% CI(0.02，0.46)，P=0.03，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子濃度方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖9所示。

圖9 精子濃度的Meta分析森林圖

2.4.7 精液量 共有4項(xiàng)RCT[5,7-8,10]對(duì)患者精液量進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.03，I2=87%，說明各個(gè)RCT之間存在異質(zhì)性，因此使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出SMD=0.66，95% CI(0.31，1.00)，Z=3.72，P=0.0002，說明寧泌泰膠囊在增加精液量方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖10所示。

圖10 精液量的Meta分析森林圖

2.4.8 精子正常形態(tài)率 有2項(xiàng)RCT[5,7]對(duì)患者精子正常形態(tài)率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.18，I2=44%,說明各個(gè)RCT之間存在較小異質(zhì)性，因此使用固定效應(yīng)模型分析得出：[SMD=0.66，95%CI(0.36，0.96)，P<0.001]，說明寧泌泰膠囊治療組在提高精子正常形態(tài)率方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體分析結(jié)果如圖11所示。

圖11 精子正常形態(tài)率的Meta分析森林圖

3 討論

精液的凝固和液化是一種正常的生理現(xiàn)象，是保護(hù)精子生理功能的方式之一。西醫(yī)目前認(rèn)為，精液的凝固和液化是精囊腺產(chǎn)生的凝固蛋白及前列腺分泌的蛋白水解酶兩者先后作用的結(jié)果，因此當(dāng)出現(xiàn)炎癥影響、組織損傷、激素分泌異常等原因造成前列腺和精囊腺病變引發(fā)功能紊亂時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致蛋白水解酶和凝固蛋白分泌障礙活性下降，造成雙向動(dòng)態(tài)平衡的失衡，引起精液不液化的發(fā)生[11-12]，臨床上常采用抗生素和維生素進(jìn)行抗感染和抗氧化治療，但療效均不理想[13]。中醫(yī)文獻(xiàn)中對(duì)于精液不液化無具體病癥描述，可能與精寒、精熱等病癥相關(guān)[14]，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“陽化氣，陰成形”的理論，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為精液屬于“津液”“陰津”，精液不液化則屬于“精滯”“精濁”范疇之內(nèi)，病位主在腎，病因病機(jī)復(fù)雜多樣，多虛實(shí)寒熱混雜并涉及臟腑經(jīng)絡(luò)[15]，常由腎陽不足、腎陰虧損、濕熱下注、陽虛水濕和氣血瘀阻等病理變化引起，最終導(dǎo)致腎氣化功能失常，造成精液不液化。因此，治療本病的關(guān)鍵在于恢復(fù)腎的陰陽平衡，促進(jìn)其氣化功能[16]，治法常以溫腎散寒、利水化濁、滋陰降火、活血化瘀等法辨證施治。

寧泌泰膠囊是在經(jīng)典苗方基礎(chǔ)上研制而成的中成藥，主要由四季紅、白茅根、大風(fēng)藤、三顆針、仙鶴草、芙蓉葉和連翹7味藥組成。四季紅為君藥，能通經(jīng)利尿，散結(jié)消腫；白茅根、大風(fēng)藤、連翹為臣藥，能滋陰降火，清熱利尿；加之三顆針、芙蓉葉能清熱解毒、消腫排膿；仙鶴草能收斂止血、補(bǔ)虛殺蟲，以助藥效。全方諸藥合用具有利濕通淋，清熱解毒的功效[17]，能夠利濕不傷陰，驅(qū)邪不傷正，避免留邪之虞和傷正之弊。有藥理學(xué)研究[18]表明，寧泌泰膠囊具有抗炎作用，能夠明顯抑制與炎癥發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切的轉(zhuǎn)錄因子即抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NK-κB)的激活和表達(dá)，通過NK-κB通路抑制炎癥反應(yīng)過表達(dá)，減少炎癥造成的組織損傷。還有研究[19-20]表明，寧泌泰膠囊能夠通過抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的黏附能力和體外生物膜的形成，發(fā)揮較強(qiáng)的抑菌殺菌作用，并能一定程度上減輕支原體感染導(dǎo)致的慢性前列腺炎炎癥反應(yīng)程度，提高患者支原體培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率。此外寧泌泰膠囊還能松弛膀胱平滑肌減輕神經(jīng)信號(hào)刺激，減輕尿道口平滑肌痙攣，改善膀胱刺激癥狀，減輕腫脹程度利于腺管通暢促進(jìn)腺體分泌[21]。據(jù)此，寧泌泰膠囊一方面通過抗菌抗炎作用，改善前列腺炎癥反應(yīng)程度，促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞功能的恢復(fù)，利于上皮細(xì)胞對(duì)于蛋白水解酶等液化因子的合成和分泌，調(diào)節(jié)液化因子占比，縮短精液液化時(shí)間；另一方面通過松弛膀胱平滑肌，抑制腺體纖維組織增生，促進(jìn)腺體分泌和保持腺管通暢，增加射精時(shí)前列腺液的比例，增加精液中蛋白水解酶等液化因子的含量，縮短精液液化時(shí)間[22]。

Meta分析結(jié)果表明寧泌泰膠囊治療精液不液化在臨床療效、降低液化時(shí)間、增加前向精子運(yùn)動(dòng)率、提高精子活力和活率、提高精子濃度和精液量以及提高精子正常形態(tài)率具有一定優(yōu)勢(shì)，為今后寧泌泰膠囊治療精液不液化提供了新的理論依據(jù)。但本研究依舊存在一些不足之處：①納入的6篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)且總體質(zhì)量偏低，樣本量較少，未明確隨機(jī)研究具體方法，可能影響檢驗(yàn)效能；②各個(gè)RCT受試者基礎(chǔ)情況、用藥療程、聯(lián)合用藥種類以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)資源均不同，導(dǎo)致某些指標(biāo)存在較大異質(zhì)性，對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性有一定程度影響；③納入文獻(xiàn)未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道，且未提及后續(xù)隨訪情況，一定程度上影響本研究可靠性。這些因素都一定程度上影響Meta分析結(jié)果，需今后進(jìn)一步完善。

綜上所述，寧泌泰膠囊治療精液不液化有較好的臨床療效，能改善精液液化時(shí)間、前向精子運(yùn)動(dòng)率等多個(gè)檢測(cè)指標(biāo)，治療效果優(yōu)于西藥，但同時(shí)本研究存在局限性，會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果造成一定影響，因此后續(xù)應(yīng)增加大樣本、多中心、雙盲、高質(zhì)量的RCT對(duì)寧泌泰膠囊治療精液不液化的療效進(jìn)行驗(yàn)證，為精液不液化的臨床治療提供更可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。