李達宋惠蕓朱琳李峰李孟妮王姍姍馮曉艷崔鑫劉玉欣★

1青島大學附屬青島婦女兒童醫(yī)院，青島市婦女兒童醫(yī)院(青島 266034)

2菏澤市婦幼保健院（菏澤 274000)

新生兒聽力篩查規(guī)范要求聽力篩查異常、有高危因素的新生兒出生后3個月內完成聽力診斷，這一規(guī)范在國內得到了很好的應用。由于新生兒配合程度較差，導致檢查難以順利完成，故多需輔助鎮(zhèn)靜治療，其中水合氯醛（口服或灌腸）最為常用[1,2]。給藥操作既往多由家長或者在護士協(xié)助下來完成，導致鎮(zhèn)靜的有效性難以發(fā)揮出來，安全性也無法得到保障，不能滿足全部門診患兒的鎮(zhèn)靜需求，所以我院建立了門診鎮(zhèn)靜中心，用于針對患兒的規(guī)范化鎮(zhèn)靜，可以根據(jù)他們的不同臨床特點進行鎮(zhèn)靜。在常規(guī)選擇水合氯醛鎮(zhèn)靜的同時，右美托咪定滴鼻也開始應用于檢查前的鎮(zhèn)靜，國內外的報道顯示其有較高的成功率和安全性[3-5]。但不同的鎮(zhèn)靜藥物選擇是否影響聽力檢查的結果，尤其是對波潛伏期是否產生影響的研究較少。本研究對不同鎮(zhèn)靜方式下的聽力檢查結果進行回顧性分析，為嬰幼兒聽力檢查的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2019年1月～12月我院耳鼻喉科聽力診斷中心進行聽力診斷檢查的患兒門診就診信息，納入標準：①年齡≤3月；②耳鏡檢查外耳道、鼓膜未見異常改變；③氣導短聲ABR閾值≤30 dB nHL；④聲導抗檢查雙耳為A型，瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射及畸變產物耳聲發(fā)射測試均通過。排除標準：①排除頜面部畸形、唐氏患兒以及唇腭裂患兒；②排除不能在門診系統(tǒng)查閱到鎮(zhèn)靜藥物、鎮(zhèn)靜方法及門診病歷或者身份信息重復的患兒。統(tǒng)計納入研究患兒的年齡，性別、各波潛伏期等數(shù)據(jù)。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

2.2 鎮(zhèn)靜方法

由耳鼻喉科醫(yī)生進行聽力檢查前專科評估，鎮(zhèn)靜中心麻醉醫(yī)生進行鎮(zhèn)靜前評估，要求：1.無上呼吸道感染、無發(fā)熱等，2.近3天無疫苗注射史，3.有心動過緩、嚴重先心病或其它嚴重心血管問題不使用右美托咪定，4.鎮(zhèn)靜前禁食4小時，禁水2小時。給藥操作由一名鎮(zhèn)靜護士完成，由鎮(zhèn)靜中心麻醉醫(yī)生評估鎮(zhèn)靜深度，30分鐘內未達到預期鎮(zhèn)靜深度認為鎮(zhèn)靜失敗。

分組情況：A組：調整患兒體位，以側臥位最為適合，方便肛門充分暴露。準備10%水合氯醛，用注射器抽取，根據(jù)患兒體重確定劑量（0.5ml/kg）。再抽取生理鹽水，用于稀釋藥液，達到原來的一倍。根據(jù)患兒實際情況選擇適合肛管，前端進行潤滑，之后插入到肛門之內，用于保留灌腸，深度約2.5～4厘米；或給予10%水合氯醛口服（劑量為50mg/kg）。B組：單純應用右美托咪定原液進行鎮(zhèn)靜，與檢查當日使用，生產廠家為江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，用藥量根據(jù)患兒體重確定，劑量為2 μg/kg，用注射器抽取后分別滴入患兒的兩側鼻腔。（B組患兒使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，或是由于不同值班醫(yī)生的用藥習慣產生的）。C組：水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗的患兒，加用右美托咪定滴鼻鎮(zhèn)靜，方法如B組。D組：選擇就診時處于自然睡眠中的患兒，經(jīng)家長同意，暫不使用鎮(zhèn)靜藥物，直接接受并成功完成聽力檢查。

1.3 ABR測試方法

測試地點：標準隔聲電屏蔽室，噪聲要求：27 dB(A)，儀器：Eclipse型誘發(fā)電位儀，儀器生產廠家：丹麥國際聽力公司，電極：紐扣式電極，耳機：IP30插入式氣導耳機，刺激聲強范圍：0～100dBnHL，記錄電極安放部位：前額正中發(fā)際處，參考電極安放部位：同側乳突下1/2～1/3處，電極阻抗：3KΩ或以下，刺激信號：交替極性短聲，刺激速率氣導ABR：20.1次/秒，分析時間：12ms，疊加次數(shù)：2000次，帶通濾波：100～3000 Hz，測試雙耳短聲氣導ABR。刺激聲強度首先設置為80dB nHL，以此開始逐漸遞減，步距設置為10dB，獲取測試結果，該過程反復進行，共需要兩次，完成記錄。ABR反應閾需要依據(jù)是否可引出可重復波，在達到上述要求的聲強度中取最小值，將結果記錄下來。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差()表示，多組計數(shù)資料比較用卡方檢驗，多組定量數(shù)據(jù)比較用單因素方差分析，用Bonferroni法進行組間兩兩比較；P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究共查閱了3213例在我院耳鼻喉科聽力診斷中心進行聽力診斷檢查的患兒門診就診信息，符合納入標準359例，按照排除標準排除123例（信息不全40例，身份信息重復83例），最終236例（472耳）進入研究范圍。其中男性135例，女性101例，平均年齡為1.79±0.79月，再按照鎮(zhèn)靜方法將其分為4組：水合氯醛灌腸或口服（A組）78例，右美托咪定滴鼻（B組）65例，水合氯醛灌腸或口服+右美托咪定滴鼻（C組）83例,自然睡眠（D組)10例。對比各組患兒的基本情況信息，結果顯示整體水平不存在統(tǒng)計差異，見表1。

表1 各組患兒的基本情況比較Table 1 Comparison of each group general conditions

我們對各組研究對象的ABR各波潛伏期及波間期進行了統(tǒng)計分析，結果發(fā)現(xiàn)各組ABR的I波（F=1.409，P=0.239）、III波（F=1.150，P=0.329）和 V 波（F=0.771，P=0.510）潛伏期以及 I-III（F=0.157，P=0.925）、III-V（F=0.124，P=0.946）、I-V（F=1.291，P=0.277）波間期總體均數(shù)不存在統(tǒng)計差異，見表2。用多重比較方法Bonferroni法進行組間兩兩比較，各波潛伏期、波間期均不存在統(tǒng)計差異；見圖1。

圖1 患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期的組間比較（兩組之間有共同字母表示p＞0.05;兩組之間無共同字母表示P＜0.05）Fig.1 Comparison between two groups of latencies and interpeak latencies of waves I,III,V at 80dB nHL(There are common letters between the two groupsP＞0.05;No common letters between the two groupsP＜0.05)

表2 各組患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)

表2 各組患兒80dB nHL短聲刺激下I，III，V波潛伏期及波間期（±s）Table 2 Latencies and interpeak latencies of waves I,III,V in each group at 80dB nHL(±s)

Cases(n=236)NO.of ears Wave latency（ms）I 1.61±0.17 1.56±0.25 1.60±0.23 1.61±0.13 1.409 0.239 III 4.44±0.25 4.37±0.33 4.40±0.46 4.44±0.21 1.150 0.329 V Group A Group B Group C Group D 78 65 83 10 156 130 166 20 FP 6.57±0.28 6.53±0.35 6.58±0.35 6.57±0.25 0.771 0.510 Interpeak latencies of wave（ms）I-III 2.83±0.20 2.80±0.38 2.80±0.59 2.83±0.14 0.157 0.925 III-V 2.13±0.18 2.16±0.20 2.18±0.33 2.13±0.24 0.124 0.946 I--V 4.96±0.24 4.96±0.39 4.98±0.48 4.96±0.23 1.291 0.277

3 討論

水合氯醛是一種常用的鎮(zhèn)靜藥物，由于可以肛門給藥因而應用范圍較廣，尤其適用于一些無法配合的患者，如嬰幼兒[6]或早產兒[7]等。該藥物具有較強的脂溶性，可以通過腸道粘膜迅速被人體所吸收，到達中樞及其他組織，有效的發(fā)揮作用。當該藥物經(jīng)過血液到達肝臟時，會在此處發(fā)生還原反應，最終形成三氯乙醇，后者具有較強的中樞抑制作用，因此具有鎮(zhèn)靜催眠效果，目前研究顯示該藥物作用可靠，藥力相對較強，所引起的睡眠與生理狀態(tài)相似，副作用相對較少，不易引發(fā)明顯不適。腎臟為藥物的主要排泄途徑，不容易蓄積，可以直接停藥，不易引起反彈，因此可重復性較好，也方便追加劑量[8，9]。水合氯醛經(jīng)腸道給藥的途徑增加了對肛門直腸的刺激，但是口服給藥胃腸反應較重，容易引發(fā)惡心嘔吐等問題，導致大量的藥液被排出，造成一定量的浪費，同時給補服帶來難題，無法準確估算劑量，有達不到理想的鎮(zhèn)靜效果的可能。有時還需要提前進行睡眠剝奪來提高鎮(zhèn)靜成功率[10]，睡眠剝奪需要家長的配合，且多為當日檢查，大多患兒不能完成此項要求。如果提高水合氯醛的劑量，每公斤體重達到60毫克，那么鎮(zhèn)靜的一次成功率將會隨之增加，深度也會加強，但同時造成的副作用也更為明顯，可能會抑制小兒的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)，尤其對低齡兒更為危險，而一些本身有呼吸道疾病的患兒則更不適合，同時多發(fā)畸形的患兒危險性也會加大[11]。有學者針對于水合氯醛的作用進行研究，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)靜成功率為89%～92.9%[5,12]，多種因素可對鎮(zhèn)靜成功率產生影響，噪聲和劑量大小可以導致這一指標發(fā)生變化[13]。可見單獨使用水合氯醛鎮(zhèn)靜并不能滿足全部患兒的鎮(zhèn)靜需求，在我院成立鎮(zhèn)靜中心前，水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗現(xiàn)象也較為多見。2016年7月意大利法瑪科協(xié)會(AIFA)基于水合氯醛及其代謝物對動物具有致癌和遺傳毒性作用的研究結果，禁止在意大利兒童中使用水合氯醛[16]。開始有研究認為鼻內右美托咪定可能是水合氯醛的合適替代品[15]。

右美托咪定是一種安全性較高的鎮(zhèn)靜藥物，本身屬于α2腎上腺素能受體激動劑，主要作用于腦干藍斑中的α2腎上腺素能受體，使得離子通道傳導受到影響，促進細胞超級化，從而作用于甲狀腺激素，導致其釋放受到抑制，從而發(fā)揮誘導效果。在應用藥物后，自然狀態(tài)下患者的非快速動眼睡眠出現(xiàn)，根據(jù)效果顯現(xiàn)出來，同時還具有抗焦慮的作用。由于該藥物的上述機制使其被廣泛應用于鎮(zhèn)靜當中，同時也是常用的術前用藥[18]。右美托咪定有多種給藥方法，滴鼻是其中的一種，相對來說具有一定優(yōu)勢，用此方法給藥不良反應相對較少，具有鎮(zhèn)靜成功率高等特點。在國內外已成功用于各種無創(chuàng)性檢查[14,15]。有學者針對于鼻內給予右美托咪定進行研究，因為可以直接通過粘膜吸收入血，能夠有效的避免肝臟首關效應。嗅黏膜本身與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連，當藥物接觸粘膜后會被迅速傳遞給大腦，吸收率相對較高，血藥濃度也會超過口服給藥方式，同靜脈給藥進行比較其出現(xiàn)副作用的風險相對更低[15]。鼻內給藥有可能會導致鎮(zhèn)靜失敗，在此情況下可以重新給藥，用藥后不良反應相對輕微，以低血壓和心動過緩為主，大多可自行緩解，無需治療支持[17]。在應用其他鎮(zhèn)靜藥的同時聯(lián)合右美托咪定可以提高鎮(zhèn)靜效果，同時減少前者的用量，還能夠有效的降低不良反應，獲得較為理想的結果[19]。本研究中的C組病人,是在我院鎮(zhèn)靜中心常規(guī)使用水合氯醛鎮(zhèn)靜失敗的30min后，應用右美托咪定滴鼻，結果顯示鎮(zhèn)靜效果較好，所有患者皆成功完成聽力檢查。

聽覺誘發(fā)電位（auditory evoked potential，AEP）是一種電活動，來自于耳蝸毛細胞之各級中樞，它們接受聲音刺激后產生，各自的潛伏期又有所不同，我們可以以此作為標準分類，主要包括三種，其中第一種為腦干AEP(brain auditory evoked potential，BAEP)，潛伏期相對最短；第二種為中潛伏期AEP(middle latency auditory evoked potential，MLAEP)；第三種為長潛伏期AEP(long latency auditory evoked potential，LLAEP)。BAEP在腦干產生，刺激發(fā)生后迅速出現(xiàn)，大約需要0～10ms，屬于AEP早期成分，由于具備上述特點故而稱為短潛伏期AEP。Schwender[20]等針對于接受擇期手術的婦科患者進行研究，給予地氟烷后進行BAEP測定明確Ⅴ波潛伏期長短，隨著給藥體積分數(shù)的增加后者也會隨之發(fā)生變化，但僅為輕度延長。國內也有學者針對此方面進行研究[21]，同樣給予的是地氟烷，觀察I-V波和Ⅲ-V波峰間潛伏期和V波波幅，結果顯示隨著給藥體積分數(shù)的增加前者有所延長而后者顯著降低，提示在這種情情況下神經(jīng)傳導和中樞興奮受到抑制，即有吸入麻醉藥呈劑量依賴性抑制BAEP。同樣的研究選擇了靜脈用藥丙泊酚，觀察BAEP的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波變化情況，結果顯示時間明顯延長，但不影響Ⅰ-Ⅲ和Ⅲ-Ⅴ波波峰間距[22]。van Oostrom[23]等針對于右美托咪定進行研究，選擇比格犬開展動物實驗，對其輸入藥物后觀察AEP波幅及潛伏期，結果顯示前者明顯減少而后者延長，隨著給藥劑量的增加這種變化更為明顯。有一項利用豚鼠進行的研究顯示：在應用水合氯醛對實驗動物進行麻醉后，測定豚鼠ABR反應閾，分別對比在麻醉和清醒狀態(tài)下的情況，結果顯示無明顯差異；而ABR的波Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ潛伏期在應用水合氯醛后有明顯延長，振幅也發(fā)生變化，由此可見實驗動物的外側丘系及以上系統(tǒng)受到了麻醉藥物的影響，原有的功能受到明顯抑制[25]。以上對于動物的研究結果與本研究是不同的：本研究中沒有發(fā)現(xiàn)兩種鎮(zhèn)靜劑影響到聽力正常嬰幼兒ABR潛伏期。鄧哲[24]等針對右美托咪定進行的研究結果也與本研究相同，用右美托咪定滴鼻的方式對患者進行鎮(zhèn)靜，同時設立水合氯醛對照組，分別測量各組聽覺腦干誘發(fā)電位潛伏期。觀察組90例采用右美托咪定滴鼻鎮(zhèn)靜，對照組90例采用10%水合氯醛灌腸或口服鎮(zhèn)靜，結果示Ⅰ波延長分別為3耳和4耳，Ⅲ波延長分別是4耳和5耳，Ⅴ波延長分別為2耳和4耳，正常分別為79耳和77耳，結果對比無統(tǒng)計學差異。但是本研究的研究對象是人體，人體與動物之間觀察結果不同的問題或需更多的臨床試驗來研究?；蛘?，對于聽力水平異常的患兒，目前常規(guī)使用的鎮(zhèn)靜藥物是否會對ABR反應閾和潛伏產生影響，也需要進一步的觀察研究。

本研究的局限性：（1）D組是對照組，選擇自然睡眠的方式進行聽力檢查，檢查過程中患兒蘇醒的概率高，需多次嘗試才可能完成聽力檢查，占用了較多的檢查時間及人力，成功率低，所以樣本量小，檢驗效能可能不足；（2）本研究是回顧性研究，患兒首次鎮(zhèn)靜選擇何種藥物未做到隨機化，或是由不同值班醫(yī)生的用藥習慣決定的，存在選擇偏倚；因此后續(xù)仍需大樣本、多中心、高質量RCT研究來證實。