任昀，陶立元，范東偉

骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙是中老年人群中的常見(jiàn)慢性病，也是世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在美國(guó)，每年約有210萬(wàn)骨質(zhì)疏松性骨折患者，產(chǎn)生203億美元的醫(yī)療開(kāi)銷[1]。與此同時(shí)，骨折后1年內(nèi)，老年人的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了10～20%[2]。中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率逐年上升，預(yù)計(jì)至2050年，中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折將達(dá)590萬(wàn)例次，醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)200億美元以上[3-4]。全球范圍內(nèi)被診斷為癡呆癥的人數(shù)預(yù)計(jì)將從2018年的5 000萬(wàn)例增加到2050年的1.52億例，增幅可能將超過(guò)200%[5]。在中國(guó)，目前預(yù)計(jì)有5 000多萬(wàn)認(rèn)知障礙患者[6]。

在老年人群中，骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者很常見(jiàn)。WHO對(duì)共病的定義為“同時(shí)具有多種長(zhǎng)期且需要復(fù)雜和持續(xù)治療的健康問(wèn)題”[7]。骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者的身體功能更弱，生活質(zhì)量更低，所需醫(yī)療開(kāi)銷更大，發(fā)生跌倒風(fēng)險(xiǎn)高，骨折風(fēng)險(xiǎn)高，因而發(fā)生傷殘和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。在過(guò)去20年里，通過(guò)有效防控，一些高收入的西方國(guó)家骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的共病發(fā)病率呈下降趨勢(shì)[9]。而在我國(guó)，骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙發(fā)病的絕對(duì)數(shù)量隨著人口壽命的增長(zhǎng)而增加[10]。下面本文將從骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的共病機(jī)制、共病臨床危險(xiǎn)因素及共病臨床特征最新進(jìn)展進(jìn)行介紹，為探索骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病新的風(fēng)險(xiǎn)因素提供思路，為有效預(yù)防和管理骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病提供幫助。

2 骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的關(guān)系

2.1 共病機(jī)制 認(rèn)識(shí)骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的共病機(jī)制離不開(kāi)對(duì)骨代謝和神經(jīng)代謝之間生理機(jī)制的了解。隨著時(shí)間的推移，為了適應(yīng)外界環(huán)境，骨骼經(jīng)歷了不斷的重塑，成年人類的骨骼幾乎每10年就會(huì)完全更新一次。然而隨著年齡的增長(zhǎng)，30歲后破骨細(xì)胞活性增加，而成骨細(xì)胞活性降低，骨丟失發(fā)生的速率約為每年1%[11]。骨重塑過(guò)程受內(nèi)分泌、旁分泌、機(jī)械調(diào)節(jié)，以及神經(jīng)因素的影響。關(guān)于神經(jīng)在調(diào)節(jié)骨重塑和穩(wěn)態(tài)中作用的研究始于瘦素，這是一種參與能量調(diào)節(jié)和代謝的脂肪衍生激素。瘦素缺乏的小鼠（ob/ob小鼠）被發(fā)現(xiàn)有高骨量表型，令人驚訝的是，在下丘腦第三腦室中注入少量瘦素可以挽救這種表型。很明顯，連接大腦和骨骼的通路在能量調(diào)節(jié)和骨骼代謝中起著關(guān)鍵作用[12]。自這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)以來(lái)，試圖了解這種骨腦界面的研究迅速擴(kuò)大，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）現(xiàn)已被證明通過(guò)各種途徑調(diào)節(jié)骨骼，包括瘦素、血清素、脂聯(lián)素、晝夜節(jié)律基因、神經(jīng)肽Y、毒蕈堿受體、煙堿受體、β -腎上腺素能受體和感覺(jué)神經(jīng)支配[13]。神經(jīng)可以通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)-受體調(diào)節(jié)骨量[14]，心理壓力或應(yīng)激也可部分通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸來(lái)調(diào)節(jié)骨量[15]。骨骼也可以調(diào)節(jié)大腦，骨鈣素（OCN）是一種成骨激素，通過(guò)抑制PNS來(lái)調(diào)節(jié)急性應(yīng)激反應(yīng)[16]。因此，骨腦軸對(duì)于骨骼代謝、神經(jīng)支配和這些器官之間的內(nèi)分泌交互非常重要。

骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者大腦和骨骼之間存在交叉的分子通路，認(rèn)知障礙患者的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是載脂蛋白E （ApoE） 4等位基因。ApoE可促進(jìn)成骨和抑制破骨，在維持骨量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[17]。認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)基因小鼠模型包括htau、淀粉樣前體蛋白（APP）/早老素1突變體均表現(xiàn)出低骨量。使用htau小鼠模型進(jìn)行的研究顯示，在廣泛的htau形成和記憶缺陷發(fā)作之前存在低骨量[18]。在過(guò)表達(dá)β淀粉樣蛋白（Aβ）的阿爾茨海默?。ˋD）小鼠模型中（如APPswe和APP/PS1ΔE9）出現(xiàn)了低骨量。APP及其裂解片段Aβ不但可以在神經(jīng)組織中表達(dá)，也可以在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，且Aβ可直接損害成骨細(xì)胞增殖，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性。在機(jī)制上，Aβ通過(guò)核因子κB抑制因子（IκB-α）降解、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白酶（ERK）磷酸化通路增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化。Wnt信號(hào)通路是骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的一個(gè)潛在共同發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵分子通路。在大腦中，Wnt信號(hào)在神經(jīng)元存活和突觸連接形成中發(fā)揮作用，并已被報(bào)道在認(rèn)知障礙中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在骨中，Wnt信號(hào)通過(guò)典型（即Wnt/β-catenin）途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨量增加。Wnt信號(hào)通路功能缺失突變導(dǎo)致骨脆性增加、骨量減少[19-21]。htau小鼠的臨床前研究表明，低骨密度小鼠的大腦和骨骼中均存在Wnt信號(hào)缺失[22-23]。髓系細(xì)胞上的觸發(fā)受體2 （TREM2）是典型Wnt/β-catenin通路的一個(gè)潛在激活因子，該通路可能將骨和腦效應(yīng)連接在一起。TREM2在小膠質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞上表達(dá)，其在小膠質(zhì)細(xì)胞上具有神經(jīng)保護(hù)作用，在破骨細(xì)胞上可抑制破骨細(xì)胞的增殖[24]。TREM2的純合子功能缺失突變與一種常染色體隱性形式的早發(fā)性癡呆相關(guān)，表現(xiàn)為骨囊腫和隨后的骨折，稱為Nasu-Hakola病。薈萃分析顯示，TREM2的雜合子罕見(jiàn)變異與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[25]。綜上所述，這些研究為解決骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病問(wèn)題提供了一個(gè)共同的潛在臨床干預(yù)靶目標(biāo)。

以O(shè)CN和骨橋蛋白（OPN）為代表的一些骨質(zhì)疏松代謝標(biāo)志物在認(rèn)知障礙患者中表達(dá)增加。OCN是一種可以調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和功能的骨源性激素。循環(huán)OCN與年齡呈負(fù)相關(guān)，提高血液中的OCN可改善老年小鼠的認(rèn)知功能。最近，Karsenty的研究小組已經(jīng)確定G蛋白耦聯(lián)受體158 （GPR 158）是大腦中OCN的受體[26]。Sclerostin是一種骨細(xì)胞特異性分泌糖蛋白，由SOST基因編碼，可通過(guò)與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5或6 （LRP5/6）結(jié)合調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路。通過(guò)這種結(jié)合，SOST阻止Wnt配體與LRP5/6及其共同受體Frizzled結(jié)合，導(dǎo)致骨形成減少，骨吸收增加，也同時(shí)影響大腦和認(rèn)知障礙的病理生理。OPN被認(rèn)為是通過(guò)將破骨細(xì)胞錨定在骨基質(zhì)上來(lái)促進(jìn)骨吸收的，在絕經(jīng)后婦女中，高血清OPN水平與低骨密度相關(guān)[27-29]。OPN也是一種細(xì)胞因子，在炎癥和損傷（包括神經(jīng)元損傷）反應(yīng)中表達(dá)上調(diào)。在輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為認(rèn)知障礙的患者中，OPN水平升高，提示OPN可能是神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙早期臨床階段的標(biāo)志物；有研究表明認(rèn)知障礙受試者在疾病早期時(shí)，OPN水平有更明顯的升高[30-32]。

2.2 共病臨床危險(xiǎn)因素 骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病的共同危險(xiǎn)因素包括衰老、全身炎癥、抑郁、性別和缺乏體力活動(dòng)。然而，骨質(zhì)流失與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系是復(fù)雜的，年齡等只是其中的幾個(gè)危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素還包括骨密度降低、使用糖皮質(zhì)激素、遺傳或環(huán)境因素等[33]，大量臨床證據(jù)表明還存在其他臨床危險(xiǎn)因素。神經(jīng)生理學(xué)的改變可導(dǎo)致骨生理學(xué)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致骨密度和骨礦物質(zhì)含量下降，骨微結(jié)構(gòu)改變和骨強(qiáng)度下降，最終導(dǎo)致骨量減少/骨質(zhì)疏松，并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。AD是認(rèn)知障礙的代表性疾病之一，是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的主要原因[34]。AD的特點(diǎn)是認(rèn)知功能進(jìn)行性喪失和病理上的富含Aβ的細(xì)胞外老年斑和過(guò)度磷酸化htau蛋白形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）。這些病理改變影響骨代謝，臨床流行病學(xué)研究表明AD患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率是正常成年人的2倍，這與年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、體力活動(dòng)和疾病分期無(wú)關(guān)。還有研究表明，臨床前認(rèn)知障礙常在診斷前就已經(jīng)發(fā)生骨丟失，因此，在評(píng)估輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)中，骨丟失具有預(yù)測(cè)價(jià)值[35]。有學(xué)者認(rèn)為低骨密度常預(yù)示著更快更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退[36]。此外，有隊(duì)列研究顯示，認(rèn)知障礙患者通常表現(xiàn)以膽堿能神經(jīng)支配減少為特征。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的認(rèn)知障礙患者髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低，骨愈合得到改善，這表明膽堿能神經(jīng)信號(hào)影響認(rèn)知障礙患者的骨穩(wěn)態(tài)，可能是改善骨健康的靶標(biāo)[37]。進(jìn)一步對(duì)這種發(fā)生在大腦和骨骼之間復(fù)雜性的相互交流進(jìn)行深入研究將會(huì)加深對(duì)腦和骨之間的雙向信號(hào)傳導(dǎo)的理解，有助于在臨床上明確骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病風(fēng)險(xiǎn)，為防治骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病提供可靠的依據(jù)。

2.3 共病臨床特征 骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病的臨床特征是：骨量下降和認(rèn)知下降同時(shí)發(fā)生[38]。在社區(qū)中，年齡＞50歲且無(wú)腦卒中或癡呆病史的居民，低骨密度與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)，即使在校正混雜因素后仍是如此[39]。骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病的另一個(gè)特征是：跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)高[40]。不僅在社區(qū)中，骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍；即便骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者在住院期間，其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)也明顯更高，發(fā)生不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)也高[41]。與認(rèn)知完整的個(gè)體相比，骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者更易發(fā)生包括髖部骨折在內(nèi)的脆性骨折，且大約十分之一的髖部骨折患者可能在一個(gè)月內(nèi)死亡，三分之一可能在12個(gè)月內(nèi)死亡，因其較高的死亡率，骨質(zhì)疏松被當(dāng)作認(rèn)知障礙的早期危險(xiǎn)因素[42]。而且骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者一旦發(fā)生骨折，就容易發(fā)生二次骨折，其骨折風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)級(jí)增加[43]。骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病導(dǎo)致的不良預(yù)后和經(jīng)濟(jì)損失不但影響患者的生活質(zhì)量，也影響照顧者的生活質(zhì)量[44]，因此骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病的治療負(fù)擔(dān)很重[45]。此外，還有研究顯示，通過(guò)數(shù)字廣度測(cè)試評(píng)估的言語(yǔ)工作記憶以及心理特征與骨密度相關(guān)，有助于預(yù)測(cè)絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而言語(yǔ)工作記憶不但與骨密度相關(guān)，也與骨折風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[46]。血液學(xué)檢驗(yàn)變化也是骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病臨床特征很重要的一方面。骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生改變會(huì)引起循環(huán)血液中白介素（IL）6水平的增加和T調(diào)節(jié)細(xì)胞活性的降低，可能同時(shí)導(dǎo)致骨丟失（通過(guò)破骨細(xì)胞的局部活化）和認(rèn)知功能下降（通過(guò)增加神經(jīng)元α2-巨球蛋白，一種與認(rèn)知障礙斑塊相關(guān)的蛋白酶抑制劑）。甲狀旁腺激素（PTH）可能是認(rèn)知障礙和骨骼健康之間的重要聯(lián)系，其作為鈣和磷酸鹽代謝的調(diào)節(jié)器，可以通過(guò)血-腦脊液屏障[47]。甲狀旁腺功能亢進(jìn)與破骨細(xì)胞活化導(dǎo)致的骨量損失以及海馬萎縮導(dǎo)致的認(rèn)知功能低下有關(guān)[47]。骨質(zhì)疏松患者的礦物質(zhì)濃度可能促進(jìn)老年癡呆（認(rèn)知障礙）中老年斑和NFT的形成。參與骨穩(wěn)態(tài)的雌激素也可能通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)突觸可塑性、減少氧化應(yīng)激和通過(guò)增加高密度脂蛋白水平等方式來(lái)影響認(rèn)知功能[39]。

3 小結(jié)

綜上所述，骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病患者的終點(diǎn)結(jié)局均可直接影響患者生活質(zhì)量。雖然已經(jīng)有大量研究針對(duì)骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的共病機(jī)制、共病臨床危險(xiǎn)因素與共病臨床特征進(jìn)行了研究，但具體的防治細(xì)節(jié)，尤其是骨折的早期防治仍然需要進(jìn)一步探索。目前國(guó)外共病管理指南建議要重視共病的早期預(yù)防，以改善臨床結(jié)局，減少醫(yī)療成本和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。具體到骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙的早期預(yù)防，可以考慮生活方式的改變，例如預(yù)防跌倒，以及治療骨質(zhì)疏松和認(rèn)知障礙藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用，從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。此外，早期臨床診斷和優(yōu)質(zhì)的針對(duì)骨質(zhì)疏松與認(rèn)知障礙共病的全科醫(yī)療管理也會(huì)帶來(lái)良好的治療結(jié)果。

作者貢獻(xiàn)：范東偉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陶立元進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；任昀進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文。

本文無(wú)利益沖突。