劉健

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

全球哮喘防治倡議中指出哮喘是以氣道慢性炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病，其癥狀反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的氣道結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重塑[1]。氣道重塑能導(dǎo)致持續(xù)性氣道狹窄、氣道高反應(yīng)性和肺功能下降，是導(dǎo)致哮喘難以根治的主要原因[2-3]。因此抑制氣道重塑這一病理過程，對于改善哮喘患者肺功能、提高生活質(zhì)量具有極為重要的意義。現(xiàn)將近年來關(guān)于氣道重塑發(fā)生機制的研究綜述如下。

1 氣道慢性炎癥

慢性的、持續(xù)存在的氣道炎癥會導(dǎo)致哮喘氣道上皮反復(fù)損傷、修復(fù)[4-5]，氣道組織中炎癥細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，從而驅(qū)動氣道重塑[6]。隨著近年來對于哮喘不同表型的認(rèn)知，炎癥對于氣道重塑的作用機制研究也有了新的進展。

1.1 氣道炎癥促進重塑

目前普遍認(rèn)為哮喘主要分為兩種常見的表型，包括以嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥為特征的高T2 型炎癥表型哮喘，和以伴有或不伴有中性粒細(xì)胞氣道炎癥為特征的低T2 炎癥表型哮喘[7]。在高T2 型炎癥表型哮喘中，Th2 細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素4（Interleukin-4, IL-4）、IL-13 等，對促進氣道平滑肌增生和黏液分泌產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，從而調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)[8-9]。但Th2 細(xì)胞因子的過表達會促進哮喘氣道重塑。IL-4、IL-13 均能刺激成纖維細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞分泌骨膜蛋白[10-11]，而骨膜蛋白通過誘導(dǎo)腫瘤壞死因子β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進一步促進細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）沉積，在哮喘氣道重塑中起重要作用[12]。因此，針對TH2 炎癥反應(yīng)的靶向治療，能夠在一定程度上抑制氣道重塑[13-14]。

在低T2 炎癥表型哮喘中，炎癥主要由非嗜酸性T1 和T17 通路介導(dǎo)，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激[15]。Th1/Th17 炎癥通路調(diào)節(jié)失衡時，Th17 細(xì)胞通過分泌IL-17，刺激纖維原性細(xì)胞因子如IL-11 和腫瘤壞死因子α 的產(chǎn)生，促進成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生沉積，繼而延長氣道重塑[16]。有研究報道，針對IL-17 的靶向治療可明顯改善哮喘臨床癥狀[17]，也反過來證實了這一點。

1.2 炎癥與重塑間的關(guān)系

有證據(jù)表明，氣道炎癥并不是氣道重塑的唯一原因。首先，支氣管壁的結(jié)構(gòu)改變可以發(fā)生在兒童早期， 以及在發(fā)生氣道炎癥之前[18]。POHUNEK 等[19]發(fā)現(xiàn)在兒童哮喘患者中，皮下膠原蛋白厚度與患者的年齡或病程長短沒有相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)證實氣道結(jié)構(gòu)改變不僅是由慢性炎癥導(dǎo)致的。其次，哮喘治療中常用的針對氣道炎癥的藥物在抑制支氣管壁重構(gòu)方面效果有限。糖皮質(zhì)激素能夠減輕炎癥，卻不能使肺功能完全正?；?，也不能預(yù)防疾病進一步加重。在小鼠模型中，即使炎癥得到緩解，氣道功能障礙及氣道重塑仍然存在[20-21]。

因此，最近有觀點提出，哮喘氣道重塑與慢性炎癥是獨立存在的[22]。有研究表明，在過敏性哮喘和非過敏性哮喘患者的氣道活檢標(biāo)本中都存在氣道重塑的特征性表現(xiàn)[23]。ELLIOT 等[24]對哮喘死亡患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，病理性的氣道重塑與當(dāng)前的氣道炎癥無關(guān)。KARIYAWASAM 等[25]研究表明，炎癥和氣道重塑的變化可以及時分離，在過敏原激發(fā)后，氣道重塑持續(xù)存在，而炎癥則是一過性的?，F(xiàn)有證據(jù)表明，氣道重塑與疾病嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[26]，而消除炎癥并不能阻止氣道重塑的進展，也無法改善肺功能或延緩疾病進展，這也進一步證實了哮喘并非僅是由炎癥引起的[27]。

2 氣道收縮產(chǎn)生的機械力

眾所周知，機械力會導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如長期高血壓導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu)，舉重會導(dǎo)致骨骼肌肥大。在動物和人體的體內(nèi)外試驗中，氣道收縮引起的機械力不僅會誘發(fā)癥狀，也能導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)的改變，類似于機械力在其他組織中引起的變化[28]。

2.1 機械力對氣道重塑的影響

生理情況下，氣道平滑肌收縮產(chǎn)生機械力對氣道上皮、成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌產(chǎn)生作用，而疾病條件下，異常的機械力可能改變細(xì)胞活化[29]，從而出現(xiàn)氣道纖維化以及重塑[30]。GRAINGE等[31]納入48 例輕癥哮喘患者進行臨床試驗，吸入4種不同的吸入劑，包括2 個實驗組分別吸入塵螨和乙酰甲膽堿，以及2 個對照組單純吸入生理鹽水以及吸入沙丁胺醇后再吸入乙酰甲膽堿等。結(jié)果表明，哮喘患者頻繁的氣道收縮使上皮細(xì)胞活化，進而促進氣道重塑，而其程度同引起氣道收縮的吸入激發(fā)藥物種類無關(guān)。而使用長效β 受體激動劑通過緩解支氣管收縮，抑制肌成纖維細(xì)胞數(shù)量，能夠抑制氣道重塑[32]。

就其機制而言，MANUYAKORN 等[33]對比研究了6 例健康者和11 例非吸煙哮喘患者的支氣管成纖維細(xì)胞，結(jié)果表明機械力可在mRNA 和蛋白水平上顯著誘導(dǎo)Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白增生，并能誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶和IL-8 的分泌，促使氣道結(jié)構(gòu)改變。也有證據(jù)表明，氣道上皮細(xì)胞在支氣管收縮產(chǎn)生的機械力的作用下，誘導(dǎo)具有生物活性的腫瘤壞死因子β 的釋放，導(dǎo)致收縮蛋白表達，促使ECM沉積，導(dǎo)致氣道重塑。機械力在氣道平滑肌增殖和遷移中也起到了關(guān)鍵作用，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達，此外還增加氣道黏液的分泌，改變氣道上皮的屏障功能，這些病理變化都會誘使哮喘發(fā)作，促進氣道重塑[34-35]。

2.2 機械力與氣道炎癥的關(guān)系

機械力與氣道炎癥有密切的聯(lián)系。有證據(jù)表明炎癥作用下的氣道局部微環(huán)境，更容易促使氣道收縮，進而促進重塑的發(fā)生[36]。通過敲除調(diào)節(jié)支氣管收縮的膽堿能M3 受體，可以減少和防止氣道重塑，但對氣道炎癥沒有影響[37]。而WIPARAT等[33]研究表明，機械力反過來也會通過促進氣道炎癥和重塑，加速哮喘疾病進展。

3 總結(jié)

目前關(guān)于氣道重塑的治療尚沒有突破性進展，這嚴(yán)重制約了哮喘患者的長期控制。雖然氣道炎癥可能提供了促進支氣管重塑的局部微環(huán)境，但支氣管收縮引發(fā)的機械力也在一定程度上導(dǎo)致了氣道重塑。因此有待于更多地研究來進一步明確氣道炎癥與機械力的關(guān)系。