曹莉茹，張煥萍

0 引言

慢性鼻竇炎(Chronic rhinosinusitis，CRS)是指發(fā)生在鼻腔、鼻竇黏膜及黏膜下層持續(xù)時間在12周以上的慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)包括鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等[1]。2015年發(fā)表的一項全國性流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國人群CRS總體患病率為8%[2]。目前對于慢性鼻竇炎伴鼻息肉，中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)推薦的治療方法包括全身(口服)和局部(鼻用)糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物、抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑、黏液溶解促排劑、減充血劑、中藥、鼻腔沖洗等藥物治療[1]，但部分嚴(yán)重患者未能從藥物治療中獲得足夠的益處，需要反復(fù)全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素和/或進行鼻竇手術(shù)[3-4]。有文獻報道，即使手術(shù)成功，18個月后復(fù)發(fā)率仍然可達40%[5]，12年后，約80%的患者復(fù)發(fā)[6]。近年來，隨著針對2型炎癥的生物制劑的出現(xiàn)，其可能成為難以控制的嚴(yán)重鼻竇炎伴鼻息肉結(jié)合個體化手術(shù)治療的手段[7]。本文旨在綜述國內(nèi)外生物制劑在慢性鼻竇炎伴鼻息肉的作用機制、臨床療效等方面的最新研究進展。

1 慢性鼻竇炎分類

CRS目前最常見的表型是根據(jù)是否伴有息肉分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with polyps，CRSwNP)和慢性鼻竇炎不伴息肉(Chronic rhinosinusitis without polyps，CRSsNP)。有報道，西方大約80%的CRS為CRSsNP，20%為CRSwNP[8]。

近年來，人們逐漸意識到CRS患者鼻黏膜組織具有各種不同的炎癥模式，且可能因種族地域而異，其中，中國以中性粒細胞顯性形式多見，而西方人群多表現(xiàn)為高度嗜酸性粒細胞狀態(tài)，此外，還有部分人群表現(xiàn)出中性粒細胞與嗜酸性粒細胞混合炎癥[9]。白種人主要表現(xiàn)為Th2介導(dǎo)的嗜酸粒細胞性炎癥，美國大約85%的CRSwNP和50%的CRSsNP患者表現(xiàn)出2型炎癥，哮喘并發(fā)率高[10]；而東亞地區(qū)(包括中國、韓國和日本)的CRSwNP中約有50%的患者表現(xiàn)為非嗜酸粒細胞性炎癥，哮喘并發(fā)率較低[1,10-13]。但有研究表明，在過去20年中，亞洲某些地區(qū)2型炎癥性CRSwNP的發(fā)病率迅速增加，同時金黃色葡萄球菌的鼻腔定植增加(可能促進2型炎癥發(fā)展傾向)[14-16]。

2 CRSwNP發(fā)病機制

CRSwNP主要表現(xiàn)出2型炎癥特征，不僅可能導(dǎo)致鼻竇黏膜的慢性炎癥狀態(tài)，還可能導(dǎo)致鼻息肉組織重塑和生長[17]。研究表明,2型炎癥促進了CRSwNP的發(fā)生發(fā)展，并且與患者更嚴(yán)重的臨床癥狀、更高的復(fù)發(fā)率和哮喘等并發(fā)癥顯著相關(guān)[17-20]。

CRSwNP患者由于多種病因(如上皮屏障功能障礙、微生物菌群失衡、黏液纖毛功能障礙等)導(dǎo)致免疫功能障礙和持續(xù)炎癥，鼻竇上皮屏障受損，細胞黏附和緊密連接蛋白的表達降低，誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2驅(qū)動細胞因子，如白細胞介素-25(Interleukin-25,IL-25)、白細胞介素-33(IL-33)和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(Thymic stromal lympho poietin,TSLP)，對病原體、蛋白酶和刺激物引起的損傷做出反應(yīng)。其中，TSLP的誘導(dǎo)程度最高，可以激活2型固有淋巴細胞(Innate lymphocyte 2,ILC2)和肥大細胞，釋放2型細胞因子，主要是白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-5(IL-5)和白細胞介素-13(IL-13)，并放大2型炎癥反應(yīng)[17,20-22]，最終可導(dǎo)致嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(Eosinophil cationic protein,ECP)、嗜酸性粒細胞趨化蛋白 (Eotaxin)、總免疫球蛋白E(IgE)、IL-5、IL-4和IL-13等水平的升高[17,23]。

3 生物標(biāo)志物

已在CRSwNP患者中確定了幾種指示2型疾病的臨床特征和生物標(biāo)志物，合并遲發(fā)性哮喘、手術(shù)標(biāo)本中組織嗜酸性粒細胞增多、血液嗜酸性粒細胞計數(shù)>300/μl、血清總IgE>150 kU/L、特異性免疫球蛋白E(sIgE)的存在是強有力的指標(biāo)[24-25]。其中，哮喘并發(fā)癥和血液嗜酸性粒細胞計數(shù)>300/μl的組合對2型CRSwNP具有95%的特異性和86%的敏感性[24]。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)1型或3型疾病的生物標(biāo)志物[7]。

4 生物制劑研究進展

在國外，一些針對2型炎癥的生物制劑在CRS中的應(yīng)用研究正在進行或已經(jīng)完成。度普利尤單抗是第1個被批準(zhǔn)用于CRSwNP的生物制劑。奧馬珠單抗、美泊利珠單抗和貝那利珠單抗未來可能在慢性鼻竇炎的治療中發(fā)揮作用。

4.1 抗IL-4/IL-13單克隆抗體 度普利尤單抗是一種全人源抗IL-4受體α單克隆抗體，可抑制IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)。其已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎、中重度難治性嗜酸性粒細胞或皮質(zhì)類固醇依賴型哮喘以及CRSwNP。

2項3期研究SINUS-24和SINUS-52包括了724名受試者，結(jié)果顯示，對于標(biāo)準(zhǔn)治療未能充分控制的重度CRSwNP患者[包括合并哮喘、阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病(Aspirin exacerbates respi-ratory disease,AERD)或既往手術(shù)的亞組患者]，與單用鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇相比，度普利尤單抗可提供早期(前4～8周內(nèi))、顯著、持續(xù)且具有臨床意義的疾病改善，包括縮小鼻息肉、改善主要癥狀(鼻塞、嗅覺喪失、流鼻涕)、改善患者生活質(zhì)量[26]。與安慰劑組相比，度普利尤單抗組全身皮質(zhì)類固醇使用顯著減少了74%，手術(shù)減少了83%[27]。在SINUS-24中，停藥后的隨訪期內(nèi)治療效果逐漸減弱，在SINUS-52中，在整個治療期間都有持續(xù)的益處，強調(diào)需要持續(xù)抑制2型炎癥以持續(xù)控制疾病。少數(shù)接受度普利尤單抗治療的受試者出現(xiàn)不良事件，包括結(jié)膜炎或嗜酸性粒細胞增多癥[26]。

4.2 抗IgE單克隆抗體 奧馬珠單抗是一種人源化抗IgE單克隆抗體，可與循環(huán)IgE結(jié)合。于2003年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重過敏性哮喘(要求患者對常年空氣過敏原敏感)。CRSwNP中產(chǎn)生IgE的確切過敏原目前尚不確定，但微生物、典型的空氣過敏原甚至鼻腔自身抗原都可能是觸發(fā)因素。在特應(yīng)性和非特應(yīng)性患者中，鼻息肉組織中的總IgE水平的含量相似，無論有無明顯的過敏原致敏，IgE合成都是在鼻息肉組織中局部發(fā)生的[28]。而且17年后不管對空氣過敏原是否存在特應(yīng)性，IgE都有可能在CRSwNP中發(fā)揮功能作用[29]。

奧馬珠單抗已完成POLYP I(n=138)和POLYP II(n=127)2項3期試驗：患有嚴(yán)重CRSwNP的受試者被隨機分配皮下注射奧馬珠單抗(每2周或每4周)或安慰劑治療24周。兩項研究均顯示，與安慰劑相比，奧馬珠單抗可提供迅速且持續(xù)的具有臨床意義的改善，包括縮小鼻息肉、改善鼻部癥狀(鼻塞、嗅覺喪失、流鼻涕、鼻后滴漏等)，且合并哮喘或AERD的人群中改善相似。對于合并哮喘的受試者，奧馬珠單抗組成人哮喘生活質(zhì)量(Asthma quality of life questionnaire,AQLQ)評分改善達到最小臨床重要性差值(Minimal clinically important difference,MCID)≥0.5分的幾率大約比安慰劑組高出4倍,提示奧馬珠單抗可能為同時控制哮喘和 CRSwNP癥狀提供了可能。與安慰劑相比，奧馬珠單抗減少了約2/3的急救藥物使用，但由于研究時間較短，還需要較長時間的觀察研究[30]。

4.3 抗IL-5單克隆抗體與抗IL-5受體α(IL-5Rα)單克隆抗體 美泊利珠單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗是靶向IL-5的單克隆抗體，抗體通過阻止嗜酸性粒細胞表面IL-5與IL-5Rα的結(jié)合(美泊利珠單抗和瑞麗珠單抗)或通過阻斷IL-5Rα(貝那利珠單抗)，從而阻斷促進嗜酸性粒細胞活化和募集的IL-5信號級聯(lián)反應(yīng)。目前沒有針對瑞麗珠單抗的進一步研究。

4.3.1 美泊利珠單抗 美泊利珠單抗目前在國際上被批準(zhǔn)用于治療重度、難治性嗜酸性粒細胞性哮喘、嗜酸性肉芽腫伴多血管炎。其可減輕嗜酸性粒細胞性哮喘中嗜酸性粒細胞炎癥，可能對嗜酸性粒細胞為主的CRSwNP也有類似的作用。

SYNAPSE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期試驗，407例復(fù)發(fā)性難治性重度雙側(cè)鼻息肉患者中，206例接受美泊利珠單抗治療52周，與安慰劑相比，第52周內(nèi)鏡鼻息肉總評分較基線顯著改善(P<0.000 1)；視覺模擬量表(Visual analogue scale，VAS)評分在第49～52個周期間也顯著改善(P<0.000 1)。接受美泊利珠單抗治療的206例患者中有30例(15%)、接受安慰劑的201例患者中有19例(9%)有治療相關(guān)的不良事件。接受美泊利珠單抗治療的12例(6%)患者和接受安慰劑的 13例(6%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。與安慰劑相比，美泊利珠單抗治療可改善鼻息肉大小和鼻塞[31]。

一項真實世界研究(n=44)中，CRSwNP的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者接受了美泊利珠單抗治療1年，鼻腔鼻竇結(jié)局測試22(Sino-nasal outcome test-22，SNOT-22)明顯改善。鼻細胞學(xué)檢查結(jié)果表明，美泊利珠單抗治療后，嗜酸性粒細胞百分比顯著降低[32]。在一項對于使用美泊利珠單抗治療的CRSwNP的大型研究中，與安慰劑相比，治療組中最常見(發(fā)生率超過5%)的不良事件是治療組中的口咽痛、背痛、流感和發(fā)熱[33]。

4.3.2 貝那利珠單抗 關(guān)于貝那利珠單抗在CRS受試者中的療效數(shù)據(jù)很少，以下是3項隨機雙盲安慰劑對照試驗研究。

一項3b期試驗ANDHI研究了患有重度嗜酸性粒細胞性哮喘的成人患者，656例患者中427例接受貝那利珠單抗治療，觀察到SNOT-22具有臨床意義的改善[34]。

Tversky等[35]對24例重度、嗜酸性粒細胞升高且既往有手術(shù)或內(nèi)窺鏡息肉切除術(shù)史的CRSwNP患者中12例給予貝那利珠單抗治療，結(jié)果顯示,貝那利珠單抗組大多數(shù)患者(83%)的鼻息肉大小、鼻竇占位、癥狀和嗅覺改善均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2021年，一項2期試驗(n=56)結(jié)果顯示，第12周時貝那利珠單抗在42.2%的嗜酸粒細胞性慢性鼻竇炎患者中使鼻息肉評分下降≥2分，但未達到主要終點[36]。

5 展望

綜上所述，雖然鼻息肉的發(fā)生機制尚未完全明確，但2型炎癥毋庸置疑是導(dǎo)致息肉生長以及各種共病的重要機制。此前為嚴(yán)重哮喘或特應(yīng)性皮炎開發(fā)的生物制劑，已在概念驗證性研究中應(yīng)用于CRSwNP患者，度普利尤單抗和奧馬珠單抗的3期試驗最近已成功得出結(jié)論。更多的生物制劑，包括美泊利珠單抗和貝那利珠單抗正在3期研究中。這些3期試驗顯示了生物制劑的巨大潛力，可以看到標(biāo)準(zhǔn)治療不能控制的CRSwNP患者，使用生物制劑可以在縮小鼻息肉、改善主要癥狀、改善生活質(zhì)量、減少全身皮質(zhì)類固醇使用、減少手術(shù)等方面得到全方位獲益，且不良反應(yīng)很少。

未來生物制劑的組合對一些難治性CRSwNP患者(接受最大限度藥物治療后仍存在持續(xù)性息肉、手術(shù)后仍復(fù)發(fā)或合并T2過敏性疾病等)可能會有極大獲益，但是仍有許多問題需要長期探索，比如價格昂貴、停藥后治療效果逐漸減弱、缺少有效生物標(biāo)志物等。