程晴灝，劉 杰，張文輝，楊玉平，錢耀文

（1.寧夏醫(yī)科大學，銀川 750004；2.甘肅省人民醫(yī)院，蘭州 730000）

骨質疏松癥（osteoporosis）是一種骨骼相關的疾病，是以骨量和骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨微結構異常以及骨脆性增加為特點的全身代謝性疾病[1]，作為中老年人最常見的骨代謝型疾病，全世界每年都有超過890萬人因骨質疏松而骨折，給當代的公共衛(wèi)生帶來很大的挑戰(zhàn)[2]。根據(jù)2018年我國骨質疏松流行病統(tǒng)計結果顯示，我國65歲以上人群骨質疏松患病率為32.0%，其中男性占10.7%，女性占51.6%[3]。預計2035年和2050年我國骨質疏松性骨折約可達483萬例和599萬例，用于骨質疏松性骨折的醫(yī)療費將達1 320億元和1 630億元[4]。隨著當前人均壽命的增加以及老齡化人口的日益增多，骨質疏松的防治在老年骨折中有著重要的作用。

鎂作為人體排行第4的陽離子，在細胞的生長發(fā)育過程中是必不可少的物質[2]。鎂能激活600多種酶，影響細胞外鈣的水平，它對細胞功能的穩(wěn)定、RNA和DNA的合成、細胞修復以及維持細胞的抗氧化狀態(tài)非常重要，而且，鎂在人體中還是激活一系列轉運蛋白和酶的重要輔助因子[5]，研究發(fā)現(xiàn)鎂離子除了在調節(jié)人體的新陳代謝中有著重要的作用外，還參與骨代謝的調節(jié)，約60%的鎂存在于骨骼中，是合成骨基質必需的物質之一[6]，筆者僅從鎂與骨質疏松相關的角度出發(fā)，對鎂與骨質疏松相關的關系作一綜述。

1 鎂與骨質疏松的流行病觀察

鎂和骨質疏松的關系日益受到人們的重視，越來越多的人開始研究鎂的含量水平與骨質疏松的關系，Mederle等[7]比較132例骨質疏松絕經(jīng)后患者和81例健康的絕經(jīng)后患者的血清鎂濃度時發(fā)現(xiàn)，骨質疏松組的患者血清鎂濃度明顯低于非骨質疏松患者，骨質疏松癥婦女松質骨中鎂含量明顯降低，補充鎂則可以增加BMD并阻止骨丟失。Veronese等[8]在一項大型前瞻性數(shù)據(jù)研究中，對超過3 500名研究對象進行了長達8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)和鎂攝入量高的受試者相比，攝入量低的受試者骨折率明顯增加，并且達到每日推薦量的鎂攝入可以明顯降低女性骨質疏松骨折的風險。Welch等[9]調查了英國73 323名男性和82 098名女性，發(fā)現(xiàn)較大的鎂攝入量與BMD呈正相關，而BMD作為衡量BMD的標準，說明了鎂與BMD有著密切的聯(lián)系并且呈正相關。韋瑋等[10]對123例絕經(jīng)后骨質疏松女性和97名絕經(jīng)后健康女性進行研究，發(fā)現(xiàn)患有骨質疏松的絕經(jīng)后女性血清鎂濃度低于非骨質疏松的絕經(jīng)后女性。Wright等[11]對144名絕經(jīng)后女性的研究發(fā)現(xiàn)，其血清鎂含量和BMD呈正相關并且和骨吸收呈負相關。同時，鎂的攝入量和腦卒中患者的髖骨健康也呈顯著正相關[12]。近幾年隨著對鎂與骨質疏松癥關系的研究增多，越來越多的研究[10，13-14]報道，鎂在骨質疏松癥的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，低鎂可以誘發(fā)骨質疏松癥，同時補充鎂可以改善骨質疏松癥的發(fā)生。

2 低鎂導致骨質疏松的機制

在生物的發(fā)育過程中，骨組織是通過破骨細胞吸收骨，然后成骨細胞用新骨填充破骨細胞造成的吸收坑，通過這樣耦合的骨轉換過程不斷更新，其中成骨細胞能夠分泌骨基質成分和可調控破骨細胞的因子，所以在骨形成以及骨吸收的過程中有著重要的作用[15]。在這個動態(tài)的平衡中，任何過程被破壞都可能造成骨量下降、骨脆性的增加以及骨質疏松癥。Belluci等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，實驗中誘導的鎂缺乏減少了骨小梁的數(shù)量和體積，影響骨形成及骨吸收之間的平衡，骨基質沉積紊亂，減少了礦物質含量，從而增加了骨脆性。同時低鎂飲食會導致骨重建紊亂，破骨活性增加，并增加骨質疏松的風險，所以鎂在骨骼生長發(fā)育中起著重要作用。

2.1 低鎂的原因

許多天然食物和抗酸劑、瀉藥等藥物中都含有鎂，根據(jù)2005—2006年美國國家健康和營養(yǎng)調查（NHANES）的數(shù)據(jù)，美國48%的人飲食中鎂的攝入量低于估計的平均需求量，并且由于農(nóng)業(yè)的工業(yè)化，各種富含鎂的食物中鎂含量正在下降。另外，由于飲食習慣的改變，人體攝入的鎂減少[5]。一項關于飲食結構和BMD之間關系的研究發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的飲食，食用人工加工后食品的人群BMD更低[11]。同時長期服用藥物也會對血清鎂造成影響，van Orten-Luiten等[17]對343名長期服用藥物的老人進行研究，發(fā)現(xiàn)多藥聯(lián)用的老年人患有低鎂血癥概率更高，特別是服用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）和二甲雙胍。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在服用地諾單抗和特立帕肽治療骨質疏松時也會引起低鎂血癥[18-19]。此外，長期劇烈運動可導致體內鎂通過尿液和汗液流失[5]。低鎂血癥的其他危險因素還包括腸道鎂吸收減少、腸道或腎臟鎂丟失、乙醇、壓力、運動和糖尿病[17]。

2.2 鎂對內分泌的影響

鎂可以通過和甲狀旁腺細胞上的鈣敏感受體相結合，引起細胞內鈣的增加，從而導致甲狀旁腺分泌減少，當紅細胞中游離鎂的水平降低時，血清中的甲狀旁腺水平也會隨之降低，當補充鎂時，機體的甲狀旁腺水平恢復正常[20]。低鎂還會導致骨和腎臟的抗甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）作用，說明鎂缺乏不僅對甲狀旁腺的分泌會有不良的影響，同時還會影響PTH對骨和腎臟的作用，還有研究者報道，在鎂缺乏的患者中，1，25（OH）2-vitD的水平也會降低，這可能是因為PTH作為1，25（OH）2-vitD合成的主要調節(jié)因子，其活性的降低影響了1，25（OH）2-vitD的水平，同時，低鎂造成的1，25（OH）2-vitD水平的降低也使腸道對鈣的吸收減少，從而增加骨質疏松的風險[21]。

2.3 鎂對成骨細胞以及成骨相關標記物表達的影響

鎂離子不僅可以對前成骨細胞的增殖、分化以及黏附的能力有促進作用，并且可以調節(jié)破骨細胞的活性，在研究中發(fā)現(xiàn)，鎂離子對成骨細胞的影響和其濃度密切相關，過高濃度的鎂會對新骨的形成有抑制作用，同時對成骨細胞產(chǎn)生毒性作用，其原因可能和鎂離子作為鈣離子拮抗劑從而影響鈣離子的作用相關，過量的鎂離子與鈣離子競爭鈣離子通道，影響細胞內外的鈣離子平衡，從而影響人體骨髓間充質干細胞的增殖、分化以及礦化的能力[22]。然而在適宜的鎂離子濃度下，則可以對成骨細胞的活性以及新骨的形成產(chǎn)生促進作用。同時在實驗中發(fā)現(xiàn)，在適宜的鎂離子濃度下，可以促進骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等成骨相關標記物的表達[23]。BMP和OC作為新骨形成的標志，參與了骨骼的改建過程，BMP主要參與成骨細胞以及破骨細胞的黏附，OC則是由成骨細胞合成、分泌的一種鈣結合蛋白，是成骨分化成熟的標志。OPN具有調節(jié)細胞黏附、破骨細胞功能和礦化基質的功能，與骨的形成和吸收有關。ALP可以水解多種磷酸酯酶，反映成骨細胞的成骨能力，是成骨活性的主要指標之一[1]。在實驗中發(fā)現(xiàn)，在適宜的鎂離子濃度下，BMP、OC、OPN以及ALP等成骨相關標記物的表達均得到不同程度的升高[21]。綜上所述，適宜濃度的鎂對成骨細胞的增殖、分化起到促進作用。

2.4 鎂對骨骼礦化的影響

骨骼礦物晶體的構型對其機械強度有重要的作用，而鎂與組織的礦化有密切聯(lián)系，低濃度鎂和過高濃度鎂均會影響細胞分化以及外基質的礦化過程，同時，鎂離子參與構成羥基磷灰石的晶體結構，這一點與鈣與磷不同，鎂可以通過與羥基磷灰石結合從而抑制其形成與生長，這個可能和鎂離子作為鈣離子的拮抗劑，從而拮抗鈣離子的作用有關[24]。也有研究[25]表明，鎂離子可以抑制結晶形成和鈣磷酸鹽的生長，并改變晶狀體含量和結構，可以延緩無定形鈣磷酸鹽向更穩(wěn)定的羥基磷灰石轉化，但發(fā)現(xiàn)其只是延緩轉換的過程，對最終的轉換結果并沒有影響。在Ding等[26]的實驗中發(fā)現(xiàn)，其在抑制無定型磷酸鈣向羥基磷灰石轉換的過程中，鎂離子主要通過吸附的方式來影響其過程。近期有研究表明，自噬在成骨組織的平衡中有著重要作用，并且自噬在成骨細胞的礦化中也有重要的作用，自噬的抑制會導致骨量的減少，這可能和骨重塑水平的降低以及細胞外基質的礦化受到抑制有關[27-28]。有研究[29]表明，高鎂環(huán)境下可以明顯抑制自噬從而影響成骨細胞的礦化，鈣離子對自噬體的形成非常重要，當細胞內的鈣離子濃度增高時，自噬的表達也明顯增高，而鎂離子作為鈣離子的拮抗劑，可以限制線粒體中鈣的攝取，所以鎂離子對骨骼礦化的過程有著重要的調控作用，無論是過低濃度的鎂還是過高濃度的鎂，對骨骼的礦化都會造成不利影響，維持合適的鎂濃度對于骨骼的正常發(fā)育非常重要。

2.5 低鎂導致炎癥因子釋放

研究[30]發(fā)現(xiàn)，在缺乏鎂的情況下，破骨細胞數(shù)量會增加，提示破骨細胞增加導致的骨性吸收也是缺乏鎂導致骨量減少的原因之一，目前具體的機制尚不清楚。有研究表明鎂的攝入量和C反應蛋白之間有明顯的負相關，當體內的鎂離子濃度減少時，可以導致炎癥因子的釋放，提示骨量減少可能和鎂缺乏導致炎性細胞因子增加有關[31]。研究發(fā)現(xiàn)，鎂缺乏在幾天內就會導致臨床炎癥綜合征，其特征是白細胞和中性粒細胞的浸潤和激活增加[16]，在炎癥的狀態(tài)下，鎂可以使巨噬細胞向M2表型轉換，并通過Toll樣受體（TLR）途徑抑制炎癥NF-κB信號通路，促使巨噬細胞分泌炎癥因子白細胞介素（IL）-10和IL-1ra[22]。Herencia等[32]研究表明，缺乏鎂的情況下，可以激活巨噬細胞和粒細胞，導致的釋放，比如IL-6、腫瘤壞死因子、P物質（SP）等，這些細胞因子無論在人體還是動物實驗中，均會激活破骨細胞的募集，從而增強骨質的吸收。Belluci等[16]通過建立動物模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)在缺乏鎂飲食的情況下，小鼠的炎癥破骨細胞增加以及成骨細胞的活性降低，并且加重了炎癥的程度，同時IL-6的mRNA表達明顯增加，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）表達減少，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）上調，以及骨合成過程受損。而NOS的增加在體內可以加重炎癥性骨吸收，在體外也可以促進破骨細胞的形成。

3 含鎂合金在骨質疏松癥中的應用

鎂合金作為新型的骨植入材料，因其具有優(yōu)異的力學性以及可降解性，早在20世紀中葉就已經(jīng)有學者對其展開研究，傳統(tǒng)的鈦鋼板和螺釘在體內會增加感染的風險，而鎂合金可以在體內完全降解，同時伴隨著新骨的形成，不影響骨組織的愈合[33]，使患者避免二次手術，減輕患者的經(jīng)濟負擔以及心理負擔，在承重整形外科和心血管設備方面有關鍵的優(yōu)勢，讓鎂合金成為近年來金屬材料的研究熱點[34]。賈婉萍等[35]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，摻鎂透鈣磷石在修補骨質疏松的家兔的缺損時，與傳統(tǒng)材料相比，明顯縮短了骨缺損修復所需要的時間。Galli等[36]研究發(fā)現(xiàn)，相比不含有鎂的植入物，鎂合金的植入物附近有更多的新骨形成，并且鎂離子促進了成骨信號的激活，另外，鎂離子也刺激了種植體周圍的成骨環(huán)境，各種成骨標記物上調。Sahmani等[37]在用氯化鈉（NaCl）作為間隔物，制造羥基磷灰石-氧化鎂支架時，發(fā)現(xiàn)它會顯著提高支架的抗壓強度。Andrés等[38]對鎂取代的納米結構羥基磷灰石的抗菌能力進行研究，發(fā)現(xiàn)其有更好的防止骨感染以及促進傷口愈合能力。但是鎂合金也有兩面性，除了可以促進骨的形成外，其作為骨植入材料也有很多的不良后果，包括過早的機械故障，過多的氫副產(chǎn)物積累，以及局部pH升高，因此延遲傷口愈合甚至導致組織壞死，同時，鎂合金的標準電位低，其降解產(chǎn)物氧化鎂疏松多孔以及耐腐蝕性差，導致不能形成有效的保護[1]，為此很多學者開始研究如何調節(jié)鎂合金的降解率。Hou等[39]通過雙輥鑄造一種含鋅和鈣的鎂-鋅-鈣合金（ZX11）來延緩鎂合金在體內的降解，發(fā)現(xiàn)不僅可以降低其降解率，并且可以獲得更好的機械完整性。也有學者開始研究生物涂層來減緩其降解率以及改善其生物相容率，Tang等[40]通過紫外輻射輔助液相沉積的二氧化鈦（TiO2）摻入鎂的植酸涂層的無機-有機涂層的方法來改善其生物相容性以及減緩其降解率。但同時研究發(fā)現(xiàn)金屬離子的釋放雖然不會產(chǎn)生全身毒性，但有致癌的效應[24]。Lin等[41]為了改善鎂合金的降解速度，在其表面加入TiO2/Mg2TiO4納米層，在細胞實驗以及動物實驗中發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠減緩鎂合金的降解，讓鎂合金周圍的鎂離子維持一個適宜的濃度，而且有助于改善種植體周圍的炎性物質的釋放，給骨骼的愈合創(chuàng)造一個適宜的環(huán)境。

4 補充鎂對骨質疏松的影響

根據(jù)年齡、性別以及營養(yǎng)情況，推薦的鎂每日攝取量多有不同，女性和男性的推薦攝入量分別為310～360 mg和400～420 mg，其中老年人所需每日建議鎂攝入量女性為320 mg，男性為420 mg[42]，Orchard等[43]對73 684名絕經(jīng)后婦女進行研究發(fā)現(xiàn)，與每天攝入鎂低于206 mg的婦女相比，每天攝入鎂超過422 mg婦女的髖部基線BMD高3%，Aydin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，每日給絕經(jīng)后患骨質疏松癥的婦女補充檸檬酸鎂1 830 mg，1個月后骨鈣素水平顯著升高，表明適當?shù)匮a充鎂對治療骨質疏松有一定的作用。同時研究表明，鎂是維生素D的重要輔助因子，活化的維生素D也可以反過來增加腸道對鎂的吸收，補充鎂可以增加維生素的活性[5]，并且可以逆轉維生素D的抗藥性[41]。除此以外，Slutsky等[44]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，補充鎂可以增強大鼠的學習及記憶能力，甚至在適當補充鎂的情況下，可以降低偏頭痛的風險以及增加健康機體的心肺功能[41]。Gupta等[45]在一項動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在懷孕的大鼠模型中，缺鎂會影響母體和胎兒脂肪酸的代謝，同時對胎兒的生長和存活造成不利的影響，但過分補充鎂也會對機體造成不利的影響。Zhang等[46]在動物實驗中研究鎂離子在發(fā)育過程中的濃度變化，發(fā)現(xiàn)鎂在大鼠發(fā)育過程中的變化不是線性的，呈現(xiàn)先上升后下降再上升的變化趨勢，當在發(fā)育的過程中持續(xù)保持高鎂的狀態(tài)，則會對骨骼的發(fā)育有抑制作用，在對懷孕的大鼠持續(xù)給予高鎂飲食后，發(fā)現(xiàn)其胚胎的顱骨發(fā)育遲緩，細胞內小泡較少，成骨細胞周圍的纖維狀細胞外基質較少，建議孕期控制過量的膳食鎂攝入量，以避免子代發(fā)生營養(yǎng)性骨發(fā)育不良。同時Yokoyama等[47]研究發(fā)現(xiàn)，服用硫酸鎂可造成早產(chǎn)孕婦的胎兒繼發(fā)性骨量減少。食用富含鎂的食物對骨質疏松有預防作用，但是，多樣化、均衡的飲食才是預防骨質疏松最好的方式[48]。

隨著現(xiàn)代社會老齡化的日益加重，骨質疏松癥問題越來越受到社會的關注，越來越多的研究證實了鎂在骨骼的生長發(fā)育過程中有著重要的作用，同時也有研究[10，13，49]表明，補充鎂可以有效預防和改善骨質疏松癥。鎂合金作為新型骨植入材料，因為具有密度小、強度/重量高、可降解吸收、生物相容性好以及彈性模量更接近人體骨皮質等優(yōu)點，同時鎂合金在降解的過程中能發(fā)揮抗炎的作用，可以改善骨折愈合的環(huán)境從而促進骨折的愈合[16]，所以越來越受到人們的關注，也成為近年來合金研究的熱點。但因目前處于實驗階段，并未正式應用于臨床，隨著研究的不斷深入，相信未來鎂合金將在骨質疏松以及骨折的治療中發(fā)揮重要的作用。