李明陽，李文平，王沛堅

（1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科, 四川成都 610500；2.成都市第八人民醫(yī)院，四川成都 610503）

心房顫動（以下簡稱房顫）是臨床中最常見的心律失常之一。全球范圍內(nèi)房顫的患病率為2%～4%，我國的研究數(shù)據(jù)顯示房顫的患病率為1.6%[1-2]。房顫的患病率隨著年齡增長而增加，與51～56 歲人群相比，71～80 歲人群房顫患病率增加了5 倍，>80 歲高齡人群房顫患病率增加了6 倍，高達(dá)10%～17%[3]。癡呆同樣隨年齡增長而患病率增加，預(yù)計目前全球范圍內(nèi)有5 000 萬人患有癡呆，我國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示癡呆在老年人群中的患病率為5.6%，估計約有950 萬人患有癡呆，而且隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇這一數(shù)字還會增長[4-5]。雖然癡呆的病理生理機(jī)制目前尚未完全明確，但越來越多的證據(jù)表明，房顫可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆。本文結(jié)合房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙和癡呆的可能機(jī)制，通過對房顫的干預(yù)降低癡呆風(fēng)險的研究進(jìn)展作一綜述。

1 房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險增加

現(xiàn)有研究表明房顫與認(rèn)知功能下降、癡呆風(fēng)險增加有關(guān)，這種風(fēng)險獨(dú)立于缺血性卒中。一項以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究顯示，與非房顫患者相比，既往無缺血性卒中房顫患者的認(rèn)知功能降低了16%，癡呆風(fēng)險增加了23%[6]。并且房顫負(fù)荷與認(rèn)知功能惡化具有明顯相關(guān)性[7]。一項回顧性研究顯示> 60 歲房顫人群癡呆的年發(fā)病率為4.1%，而無房顫人群癡呆的年發(fā)病率為2.7%，房顫患者的癡呆風(fēng)險顯著增加[=1.52（95%CI：1.43，1.63）]，亞組分析顯示房顫增加了阿爾茨海默病[=1.31（95% CI：1.20，1.43）]和血管性癡呆[=2.11（95% CI：1.85，2.41）]的風(fēng)險[8]。一項薈萃分析包括18 個研究，涉及3 559 349 例房顫患者，其中902 741 例（25.3%）在隨訪期間出現(xiàn)癡呆，同樣顯示房顫明顯增加癡呆風(fēng)險[=1.40（95% CI：1.27，1.54）][9]。與年長的癡呆患者比較，早發(fā)癡呆（<65 歲）嚴(yán)重影響患者參與社會經(jīng)濟(jì)活動，對社會、家庭及個人的影響較老年患者更大。一項研究顯示< 65 歲房顫患者的癡呆風(fēng)險[=2.91（95%CI：1.93，4.41）]較> 65 歲房顫患者癡呆風(fēng)險更高[= 1.67（95%CI：1.49，1.87）]，年輕房顫患者較年長房顫患者更易患癡呆[10]。

2 房顫導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆風(fēng)險增加的可能機(jī)制

房顫導(dǎo)致的缺血性卒中后大面積腦神經(jīng)細(xì)胞缺血壞死會影響大腦生理功能，出現(xiàn)認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加。然而，無缺血性卒中房顫患者認(rèn)知功能降低與癡呆風(fēng)險增加的機(jī)制尚不完全清楚，可能包括無癥狀性腦梗死、慢性腦灌注不足、腦微出血、腦萎縮和炎癥反應(yīng)等因素。房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加并非某單一機(jī)制所致，而是這些機(jī)制的共同結(jié)果。

2.1 卒中

卒中是導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加的主要原因，大約30%～70%的卒中患者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能降低和癡呆[11]。一項研究顯示首次卒中后癡呆發(fā)生率為10%，而再次卒中的癡呆發(fā)生率高達(dá)30%。卒中后是否發(fā)生認(rèn)知功能降低和癡呆主要取決于卒中的類型、嚴(yán)重程度、病變的部位和體積、初發(fā)還是再發(fā)卒中等因素[12]。房顫作為缺血性卒中的主要原因之一，占缺血性卒中的20%～30%，是普通人群的4～5 倍，因此，房顫是認(rèn)知功能降低和癡呆的獨(dú)立危險因素[13]。

2.2 無癥狀性腦梗死

無癥狀性腦梗死無相應(yīng)的卒中或短暫性腦缺血癥狀及體征，然而MRI 顯示有≥1 個具有腦梗死特征的病灶，則稱為無癥狀性腦梗死。無癥狀性腦梗死多由來自左心耳和頸動脈的微血栓栓塞所致。研究發(fā)現(xiàn)無癥狀性腦梗死與認(rèn)知功能降低和癡呆具有相關(guān)性，可成倍增加癡呆風(fēng)險。房顫時微血栓形成增多易導(dǎo)致多發(fā)性無癥狀性腦梗死，其無癥狀性腦梗死發(fā)生率高達(dá)38%，顯著高于普通人群[14-15]。一項前瞻性研究納入了935 例既往無卒中和認(rèn)知功能障礙的房顫患者，隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，MRI 顯示有無癥狀性腦梗死的房顫與認(rèn)知功能降低有相關(guān)性，提示無癥狀性腦梗死在房顫患者的認(rèn)知功能下降中起重要作用[16]。

2.3 慢性腦灌注不足

房顫時由于房室收縮不協(xié)調(diào)、心輸出量下降，每搏輸出量和心室率變異性增大，會導(dǎo)致腦血流量減少，腦灌注不足。使用MRI 和經(jīng)顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)房顫時大腦小動脈和毛細(xì)血管血流量較竇性心律時明顯減少，同時血流減少程度又與認(rèn)知功能損害有相關(guān)性[17]。行導(dǎo)管消融后恢復(fù)竇性心律的患者腦灌注得到改善，認(rèn)知功能得到一定程度的恢復(fù)?；謴?fù)竇性心律者與仍是房顫心律者相比，患阿爾茨海默病風(fēng)險顯著下降（0.2%VS 0.9%）[18]。

2.4 腦微出血

腦微出血在老年患者中患病率較高，并隨年齡增長而增加。房顫患者腦微出血檢出率約為37%，顯著高于非房顫患者。腦微出血通常提示腦動脈淀粉樣病變和高血壓性或動脈硬化微血管病變，主要反映潛在腦小血管疾病的嚴(yán)重程度[19]。研究發(fā)現(xiàn)腦微出血患者執(zhí)行能力及視覺空間能力明顯降低，與認(rèn)知功能障礙和癡呆存在一定的關(guān)聯(lián)[20]。另外腦微出血存在時可顯著增加2 倍缺血性卒中和8 倍腦出血風(fēng)險，間接導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加[19]。

2.5 腦萎縮

房顫與腦體積和認(rèn)知功能損害相關(guān)[21]。房顫患者的學(xué)習(xí)與記憶能力、注意與執(zhí)行能力均低于無房顫患者，MRI 顯示參與學(xué)習(xí)和記憶的腦海馬體體積較無房顫患者明顯縮小，提示房顫是認(rèn)知損害和海馬體萎縮的危險因素[22]；另外還發(fā)現(xiàn)房顫患者參與記憶的形成和陳述性記憶與空間性記憶鞏固的內(nèi)嗅皮質(zhì)層的體積同樣小于無房顫患者。房顫導(dǎo)致腦萎縮的機(jī)制尚不清楚，可能與灰質(zhì)灌注不足、無癥狀性腦梗死、腦微出血和炎癥反應(yīng)相關(guān)[23]。

2.6 炎癥反應(yīng)

房顫時C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)增加，而這些炎癥產(chǎn)物又參與房顫的發(fā)生和維持。有研究顯示C 反應(yīng)蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子-α 參與認(rèn)知功能降低和癡呆的發(fā)生[24]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆的具體機(jī)制尚不清楚，可能與炎癥反應(yīng)參與的氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡等有關(guān)[25]。

3 房顫相關(guān)癡呆的預(yù)防

房顫的管理包括抗凝和節(jié)律控制。通過抗凝治療能很大程度地降低缺血性卒中和全身性血栓栓塞風(fēng)險，而節(jié)律控制能改善房顫患者的癥狀和預(yù)后[2，12]。越來越多的研究顯示對房顫的抗凝治療和節(jié)律控制同樣能改善房顫患者的認(rèn)知功能和降低發(fā)生癡呆的風(fēng)險。

3.1 房顫抗凝治療降低癡呆風(fēng)險

3.1.1 口服抗凝藥物降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險房顫相關(guān)癡呆的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中缺血性卒中和無癥狀性腦梗死可能起主要作用。雖然口服抗凝藥物（oral anticoagulants, OACs）的主要作用是預(yù)防缺血性卒中和血栓栓塞，然而越來越多的證據(jù)顯示OACs 能降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險。一項來自瑞典的回顧性研究納入444 106 例房顫患者，其中45.7%的患者接受了OACs 治療，該研究顯示，與未接受OACs 患者比較，首次診斷<30 d 就開始OACs 治療的房顫患者的癡呆風(fēng)險降低了29%[=0.71（95% CI：0.68，0.74）][26]，表明盡早抗凝治療對房顫患者的認(rèn)知保護(hù)和癡呆預(yù)防有益。KIM[8]的一項納入262 611 例房顫患者的回顧性研究也證實(shí)，房顫患者接受OACs 治療能降低癡呆風(fēng)險[=0.61（95% CI：0.54，0.68）]。一項納入14個研究，共797 851例房顫患者的薈萃分析顯示，與未接受OACs 治療或僅服用阿司匹林的患者相比，接受OACs 治療的患者認(rèn)知功能障礙及癡呆發(fā)生風(fēng)險明顯降低[=0.74（95% CI：0.58，0.95）][27]。另外，對低卒中風(fēng)險（CHA2DS2-VASc≤1 分）的房顫患者指南中并沒有明確強(qiáng)調(diào)必須抗凝治療，然而MADHAVAN 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)對于年齡> 65 歲的低卒中風(fēng)險房顫人群接受OACs 治療能顯著降低癡呆風(fēng)險[=0.62（95% CI：0.48，0.81）]。

3.1.2 房顫相關(guān)癡呆預(yù)防的口服抗凝藥物選擇無論是華法林還是直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant, DOACs）均能降低房顫相關(guān)的癡呆風(fēng)險。但需注意的是，服用華法林的房顫患者的較低的治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間百分比（time in therapeutic range, TTR）不僅不會降低房顫相關(guān)的癡呆風(fēng)險，甚至?xí)黾影V呆風(fēng)險[28-29]。其可能機(jī)制是較低TTR 的抗凝療效不確切和超治療性國際標(biāo)準(zhǔn)化比值導(dǎo)致腦微出血和慢性腦損傷，反而導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加。而DOACs 優(yōu)勢在于具有穩(wěn)定的藥物代謝動力學(xué)，抗凝效果確切，安全性較華法林高，從理論上講，DOACs 預(yù)防房顫相關(guān)癡呆要優(yōu)于華法林。目前還沒有關(guān)于不同OACs 預(yù)防房顫相關(guān)癡呆有效性的隨機(jī)數(shù)據(jù)。DOACs 在降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險上要優(yōu)于華法林的結(jié)論均來自觀察性研究數(shù)據(jù)[30-33]。KIM 等[32]比較了房顫患者接受DOACs 和華法林治療的癡呆發(fā)生率，結(jié)果顯示接受DOACs 的癡呆風(fēng)險較華法林更低[=0.78（95% CI：0.69，0.90）]。3 種DOACs（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）的癡呆風(fēng)險均低于華法林，而利伐沙班優(yōu)于達(dá)比加群酯[=0.83（95% CI：0.74，0.92）]。一項包括9 個研究，611 069 例房顫患者的薈萃分析顯示，DOACs 降低癡呆風(fēng)險優(yōu)于華法林[=0.56（95% CI：0.34，0.94）]，其中，阿哌沙班[=0.58（95% CI：0.50，0.67）]和利伐沙班[=0.67（95%CI：0.61，0.75）]降低癡呆風(fēng)險優(yōu)于華法林，而達(dá)比加群酯卻無顯著差異[33]。而LEE 等[34]的研究卻顯示只有在65～74 歲人群或有缺血性卒中病史的人群中，DOACs 比華法林更有益。也有研究顯示華法林與DOACs 在降低癡呆風(fēng)險[=0.97（95%CI：0.67，1.40）]上無明顯差異[26]。造成這一結(jié)論的原因可能DOACs 占比很小，僅占研究人群的2.5%，并且服用華法林人群的TTR 遠(yuǎn)高于70%。

3.2 導(dǎo)管消融降低房顫相關(guān)癡呆風(fēng)險

房顫導(dǎo)管消融在維持竇性心律和減少房顫發(fā)作次數(shù)較抗心律失常藥物更為有效，能顯著改善生活質(zhì)量[13，35]。研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管消融在短期內(nèi)會導(dǎo)致認(rèn)知功能降低，多與消融過程中微血栓脫落致無癥狀性腦梗死有關(guān)。一項研究顯示導(dǎo)管消融術(shù)后48 h 時有13.7%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低，但一般都會在6 個月內(nèi)恢復(fù)至消融前水平，其中有超一半的患者認(rèn)知功能評分優(yōu)于消融前[36]。而導(dǎo)管消融術(shù)后長期隨訪結(jié)果顯示導(dǎo)管消融不會導(dǎo)致房顫患者認(rèn)知功能降低，反而會改善認(rèn)知功能，尤其是術(shù)前已有認(rèn)知功能下降的患者最為明顯[37-38]。同樣導(dǎo)管消融也能降低癡呆的風(fēng)險，一項納入787 例接受導(dǎo)管消融治療的房顫患者隨訪（9.0±2.6）年的研究發(fā)現(xiàn)，與未消融的房顫患者比較，導(dǎo)管消融組癡呆年發(fā)病率顯著降低（0.58% VS 0.31%）[39]。另一項研究也支持導(dǎo)管消融降低癡呆風(fēng)險，同時還降低死亡和卒中風(fēng)險[18]。目前納入人數(shù)最多的是KIM 等[40]的一項研究，共納入了27 097 例房顫患者，其中導(dǎo)管消融占34%，藥物治療占66%，中位隨訪期為52 個月，結(jié)果顯示，與接受藥物治療的患者相比，導(dǎo)管消融患者總體上表現(xiàn)出較低的年發(fā)病率（8.1‰ VS 5.6‰）和較低的癡呆風(fēng)險[=0.73（95% CI：0.58，0.93）]，其中消融成功恢復(fù)竇性心律能顯著降低癡呆風(fēng)險，而消融失敗則沒有觀察到顯著差異。癡呆風(fēng)險的降低應(yīng)該與恢復(fù)竇性心律相關(guān)，而非導(dǎo)管消融本身。在另一研究中發(fā)現(xiàn)在同等抗凝條件下，房顫患者節(jié)律控制策略（消融或抗心律失常藥物）比心室率控制策略的癡呆風(fēng)險低[=0.86（95% CI：0.80，0.93）]。特別是在低卒中風(fēng)險房顫患者中啟動節(jié)律控制更有助于預(yù)防癡呆[41]。

4 房顫和癡呆的共同血管危險因素干預(yù)

房顫和癡呆存在著共同的血管危險因素，包括年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、過量飲酒等，這些危險因素參與房顫和癡呆的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)高血壓、高血糖和高脂血癥的累積暴露量與認(rèn)知功能惡化相關(guān)。血管危險因素越多，大腦白質(zhì)、灰質(zhì)的健康狀況就越差[42]。用于房顫患者卒中風(fēng)險評估的CHA2DS2-VASc 評分系統(tǒng)同樣可預(yù)測房顫患者的癡呆風(fēng)險，也進(jìn)一步證實(shí)了血管危險因素在癡呆發(fā)生中的作用[8]。

通過糾正可控的血管危險因素可降低房顫和癡呆風(fēng)險[13，43-44]。高血壓和糖尿病是房顫和癡呆的危險因素。高血壓患者房顫和癡呆患病風(fēng)險是血壓正常人群的1.7 倍和1.6 倍。高血壓導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加可能與亞臨床血管性腦損傷（白質(zhì)病變、腦微出血及無癥狀性腦梗死）有關(guān)。對高血壓患者進(jìn)行降壓治療會降低癡呆風(fēng)險[45]。強(qiáng)化降壓至120/80 mmHg 以下則癡呆[=0.8（95%CI：0.1，1.0）]、血管性癡呆[=0.5（95% CI：0.3，0.8）]和阿爾茨海默病[=0.8（95%CI：0.6，1.0）]的10年風(fēng)險最低[46]。但也有研究[47]發(fā)現(xiàn)過度降壓將會導(dǎo)致癡呆風(fēng)險增加，以120/80 mmHg 為基線，收縮壓每降低10 mmHg 和舒張壓每降低5 mmHg，其癡呆風(fēng)險會增加4.6%。糖尿病患者的房顫和癡呆風(fēng)險是血糖正常人群的2 倍和1.6 倍，癡呆風(fēng)險隨糖尿病的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度而增加，降糖治療同樣能降低癡呆風(fēng)險[=0.8（95%CI：0.4，0.9）][48]。

綜上所述，除卒中外，房顫還可通過無癥狀性腦梗死、慢性腦灌注不足、腦微出血、腦萎縮和炎癥反應(yīng)等途徑導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和癡呆風(fēng)險增加。通過對房顫的干預(yù)，抗凝、導(dǎo)管消融或抗心律失常藥物恢復(fù)竇性節(jié)律可改善認(rèn)知功能和降低癡呆風(fēng)險。由于房顫所帶來的卒中、血栓栓塞和癡呆均有很高的致殘率和致死率，對社會、家庭及個人造成沉重的負(fù)擔(dān)，因此很有必要加強(qiáng)房顫患者的抗凝和節(jié)律控制。更重要的是，房顫和癡呆有著共同的血管危險因素，對可控的血管危險因素進(jìn)行干預(yù)能很大程度地降低房顫和癡呆風(fēng)險。