陳 毅，王永芳，宋莎莎，吳黎莉，李新宇

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院，江蘇 南京 210042)

發(fā)育生物學(xué)研究表明，皮膚細(xì)胞和腸道細(xì)胞均來(lái)源于同一胚胎層，具有相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。同時(shí)，皮膚與腸道也是關(guān)鍵的免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌器官，腸道健康與皮膚穩(wěn)態(tài)之間存在密切聯(lián)系，其已形成較成熟的“腸-皮膚軸”理論[1]。腸道疾病通常伴有皮膚癥狀，尤其是腸道菌群可能參與了多種炎癥性疾病的病理生理學(xué)過(guò)程。本文探討了腸道菌群在銀屑病、特應(yīng)性皮炎、尋常性痤瘡這3種常見(jiàn)炎癥性皮膚病的發(fā)病及治療中的重要作用，為從腸道菌群角度研究炎癥性皮膚病的發(fā)病機(jī)制、治療策略等提供參考。

1 腸道菌群與皮膚免疫穩(wěn)態(tài)

研究表明[2]，腸道菌群可通過(guò)介導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫來(lái)維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)。Holowacz等[3]研究發(fā)現(xiàn)，口服益生菌LactobacillussalivariusLA307和LactobacillusrhamnosusLA305可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)逆轉(zhuǎn)促炎與抗炎的免疫失衡，從而減輕小鼠皮膚炎癥。Atabati等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，益生菌可通過(guò)調(diào)控腸道菌群來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而有效改善銀屑病的皮膚炎癥。其機(jī)制可能是通過(guò)增加Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向皮膚富集，減少細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的皮膚炎癥，從而通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制恢復(fù)體內(nèi)平衡。

值得關(guān)注的是，腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、次級(jí)膽汁酸和色氨酸，可平衡免疫系統(tǒng)的激活和抑制，并影響全身多個(gè)器官。有研究表明，短鏈脂肪酸的代表性成分丁酸鹽可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的增殖、遷移、黏附和細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)抑制免疫反應(yīng)[5]。同時(shí)，短鏈脂肪酸還能抑制組蛋白去乙酰化酶和失活NF-κB信號(hào)通路以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活和凋亡。此外，腸道共生菌Clostridia、Faecalibacteriumprausnitzii和Bacteroidesfragilis所產(chǎn)生的多糖A和維甲酸可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞積累，從而抑制炎癥[6]。

2 腸道菌群紊亂與炎癥性皮膚病

腸道菌群紊亂有可能對(duì)皮膚功能產(chǎn)生負(fù)面影響。作為芳香族氨基酸代謝產(chǎn)物的游離酚和對(duì)甲酚，已被認(rèn)為是腸道菌群紊亂的生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，這些代謝物可通過(guò)體內(nèi)循環(huán)，優(yōu)先在皮膚中積聚，從而損害表皮分化和皮膚屏障完整性。腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腸黏膜上皮通透性增加，并激活效應(yīng)T細(xì)胞，擾亂其與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡，而促炎細(xì)胞因子可進(jìn)一步增強(qiáng)上皮通透性并形成慢性全身炎癥的惡性循環(huán)[7]。

2.1 銀屑病銀屑病是一種常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，可由遺傳和免疫、感染、代謝紊亂等因素引發(fā)[8]。銀屑病的病理特征為表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖、真皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)，以及產(chǎn)生白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)、γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的T細(xì)胞和炎性樹(shù)突狀細(xì)胞過(guò)度活躍。已有研究表明，銀屑病與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)之間有著密切聯(lián)系。并且，某些共同的遺傳和環(huán)境因素以及免疫途徑可能與這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]，在銀屑病中起主要作用的Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子也與IBD的病理生理學(xué)過(guò)程有關(guān)。

Scher等[10]發(fā)現(xiàn)IBD患者的腸道菌群紊亂狀況在有和沒(méi)有IBD的銀屑病患者中也同時(shí)觀察到共生菌群的減少以及某些致病菌群的定植。此外，在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中觀察到腸道的兩種有益菌種Parabacteroides和Coprobacillus的含量明顯減少，這與在IBD患者中觀察到的情況相似。腸道有益菌群的減少可能導(dǎo)致腸道免疫反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)而對(duì)全身造成不良影響。

F.prausnitzii是常見(jiàn)的腸道菌群之一，可對(duì)宿主產(chǎn)生多種有益作用。其可代謝產(chǎn)生一種特殊的短鏈脂肪酸——丁酸鹽，能夠?yàn)槟c道細(xì)胞提供能量，減少氧化應(yīng)激，并激發(fā)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，銀屑病患者中F.prausnitzii的數(shù)量顯著減少[11]。此外，也有研究推測(cè)腸道菌群紊亂可能導(dǎo)致腸道菌群及其代謝產(chǎn)物突破受損腸道屏障并進(jìn)入體循環(huán)直接影響遠(yuǎn)處器官(包括皮膚和關(guān)節(jié))?；诖搜芯考僭O(shè)，Ramírez-Boscá等[12]已從銀屑病患者的血液中分離出腸道微生物來(lái)源的DNA。

2.2 特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎是最常見(jiàn)的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病，可影響15%～30%的兒童和2%～10%的成人[13]。其作為一種異質(zhì)性疾病，在年齡、嚴(yán)重程度和過(guò)敏原反應(yīng)方面的臨床表現(xiàn)存在很大差異。有研究對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的糞便樣本進(jìn)行了宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，腸道菌Faecalibacteriumprausnitzii種類(lèi)明顯減少，同時(shí)還觀察到特應(yīng)性皮炎患者中SCFA的產(chǎn)生減少[14]。進(jìn)一步的研究表明，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致具有免疫調(diào)節(jié)作用的代謝物減少，尤其是SCFAs。SCFA可由G蛋白偶聯(lián)受體43介導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，并可保護(hù)腸黏膜上皮屏障完整性[15]。SCFA的抗炎作用可進(jìn)一步由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)，并由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和IL-10驅(qū)動(dòng)。IL-10通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β和其他細(xì)胞因子以及抑制信號(hào)分子(包括CTLA-4和PD-1)發(fā)揮其抑制功能。而腸道屏障的破壞可導(dǎo)致微生物和毒素滲透進(jìn)入體循環(huán)，到達(dá)目標(biāo)組織，包括皮膚，并觸發(fā)Th2免疫反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷。

2.3 尋常性痤瘡尋常性痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，臨床上常表現(xiàn)為非炎性粉刺或炎性丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)[16]。其病理生理學(xué)過(guò)程主要涉及皮脂分泌過(guò)多、皮脂腺導(dǎo)管異常角化，導(dǎo)致毛囊阻塞，以及由痤瘡丙酸桿菌介導(dǎo)的炎癥。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約85%的12～25歲的青少年和年輕人均受到痤瘡的影響。而痤瘡在西方國(guó)家尤為普遍，這種現(xiàn)象被認(rèn)為與其高碳水化合物類(lèi)飲食有關(guān)。在長(zhǎng)期攝入高糖食物后，胰島素樣生長(zhǎng)因子的表達(dá)會(huì)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)Forkhead轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的細(xì)胞質(zhì)表達(dá)增加。FoxO1可進(jìn)一步激活雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1，從而介導(dǎo)皮脂腺過(guò)度增殖、脂肪生成和角化細(xì)胞增生，促進(jìn)痤瘡的發(fā)展[17]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過(guò)與雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路之間的相互作用影響炎癥過(guò)程[18]。其中，腸道菌群代謝產(chǎn)物已被證明可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、脂質(zhì)代謝和由mTOR途徑介導(dǎo)的其他代謝功能，而mTOR通路也可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障來(lái)影響腸道菌群組成。在腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障損傷的情況下，腸道菌群和mTOR通路之間的相互作用關(guān)系會(huì)導(dǎo)致代謝性炎癥的正反饋循環(huán)[19]。因此，研究認(rèn)為，這種相互作用關(guān)系可能是腸道菌群影響?zhàn)畀彽闹虏C(jī)制。

3 腸道菌群在炎癥性皮膚病治療中的重要作用

3.1 糞菌移植來(lái)自小鼠和人類(lèi)的大量研究表明，通過(guò)移植與“健康”狀態(tài)相關(guān)的糞菌，受體的腸道菌群紊亂可以逐漸糾正，使菌群組成和功能正?；瑥亩a(chǎn)生治療效果。近年來(lái)，已有相關(guān)的研究報(bào)道：一名36歲的男性患者被診斷患有嚴(yán)重銀屑病10年，腸易激綜合征15年，通過(guò)上消化道內(nèi)窺鏡和結(jié)腸鏡進(jìn)行了兩次糞菌移植，每隔5周進(jìn)行一次。在經(jīng)過(guò)兩次的糞菌移植治療后，銀屑病和腸易激綜合征的疾病表現(xiàn)都有很大改善。

需要注意的是，盡管糞菌移植對(duì)多種菌群紊亂相關(guān)疾病有潛在的療效，可促進(jìn)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，但糞菌移植的效果取決于幾個(gè)關(guān)鍵因素，包括受體和供體的菌群組成和功能、與受體和供體相關(guān)的生理和遺傳因素以及移植糞菌的制備和給藥途徑[20]。

3.2 益生菌干預(yù)針對(duì)銀屑病的益生菌干預(yù)，在一項(xiàng)評(píng)估LactobacilluspentosusGMNL-77對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型影響的研究中，與未治療的對(duì)照組小鼠相比，益生菌治療的小鼠出現(xiàn)明顯較少的紅斑、鱗屑和表皮增厚，其可能的原因是給予GMNL-77后抑制了IL-23/IL-17炎癥軸中TNF-α、IL-6和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。Lu等[21]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，給銀屑病樣小鼠分別口服補(bǔ)充益生菌LacticaseibacillusparacaseiCCFM1074、BifidobacteriumadolescentisCCFM667、B.breveCCFM1078和LimosilactobacillusreuteriCCFM1132可顯著改善其銀屑病樣的病理表型，并抑制IL-23/Th17細(xì)胞軸相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的釋放。

對(duì)于特應(yīng)性皮炎的益生菌治療，有來(lái)自臨床的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服益生菌補(bǔ)充劑LactobacillusplantarumIS-10506的成人特應(yīng)性皮炎患者的癥狀有明顯改善，其特應(yīng)性皮炎評(píng)分以及血清IL-4、IL-17水平顯著低于安慰劑組，且IFN-γ、Foxp3+水平顯著高于安慰劑組。Kim等[22]使用從健康韓國(guó)人的糞便中分離的益生菌LactobacillusparacaseiKBL382研究對(duì)特應(yīng)性皮炎癥狀的改善，發(fā)現(xiàn)給特應(yīng)性皮炎模型小鼠口服該益生菌可顯著減少特應(yīng)性皮炎相關(guān)的皮膚損傷、表皮增厚、血清免疫球蛋白E水平和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，并增加IL-10、TGF-β水平，同時(shí)糾正了小鼠腸道菌群的紊亂狀況。

對(duì)于益生菌干預(yù)痤瘡的療效，Deidda等[23]通過(guò)抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的IL-8釋放來(lái)評(píng)估LactobacillussalivariusLS03對(duì)痤瘡丙酸桿菌的抗菌活性及其抗炎特性，其研究表明益生菌LactobacillussalivariusLS03可以作為抗生素/抗炎療法的替代療法，用于治療尋常痤瘡患者。另有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌LactobacillusparaplantarumTHG-G10具有較好的抗菌和抗炎活性，可作為一種有效且安全的治療痤瘡的方法[24]。

3.3 中醫(yī)藥干預(yù)現(xiàn)有研究表明，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、尋常性痤瘡等相關(guān)炎癥性皮膚病與腸道菌群紊亂密切相關(guān)。值得關(guān)注的是，中醫(yī)的整體觀和恒動(dòng)觀與腸道菌群的整體性、動(dòng)態(tài)性特征相契合；“肺與大腸相表里”、“肺主皮毛”、“皮腸同病”、“脾主為衛(wèi)”等中醫(yī)理論，及中醫(yī)藥維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)的研究，為從腸道菌群角度探討中醫(yī)藥干預(yù)相關(guān)炎癥性皮膚病的療效提供了理論依據(jù)。

中醫(yī)藥學(xué)者基于“脾主為衛(wèi)”理論已提出從脾論治皮膚病的理念，認(rèn)為脾胃的運(yùn)化失?；蛑薪箽鈾C(jī)紊亂會(huì)導(dǎo)致各種皮膚病證。有研究人員探討了“腸-腦-皮膚軸”與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系，認(rèn)為脾虛導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)是特應(yīng)性皮炎的病機(jī)關(guān)鍵，體現(xiàn)了“脾-腸道菌群-皮膚-衛(wèi)氣”的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)四君子湯、補(bǔ)脾益氣方、參苓白術(shù)散等健脾類(lèi)中藥復(fù)方可有效糾正腸道紊亂菌群，改善腸道內(nèi)環(huán)境[25]。早期研究認(rèn)為，其主要原因可能是補(bǔ)脾益氣類(lèi)中藥所含大量苷類(lèi)、糖類(lèi)及多種微量元素可促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，有助于恢復(fù)腸道正常的菌群。一項(xiàng)針對(duì)尋常型銀屑病的數(shù)據(jù)分析表明，有44.41%的患者為脾虛濕盛證，健脾補(bǔ)脾類(lèi)中藥顯示出較好的臨床療效。有中醫(yī)臨床醫(yī)師在治療嬰幼兒特應(yīng)性皮炎時(shí)以“健脾”為基礎(chǔ)，運(yùn)用參苓白術(shù)散且取得顯著療效。該健脾復(fù)方可以明顯提高特應(yīng)性皮炎患兒腸道內(nèi)雙歧桿菌與大腸桿菌數(shù)量比值，而雙歧桿菌可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答向Th1方向偏倚，利于Th1/Th2平衡，從而改善特應(yīng)性皮炎。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，馬齒莧提取物可顯著降低特應(yīng)性皮炎大鼠皮膚組織中的瘙癢因子組胺H1水平，并上調(diào)絲聚蛋白基因表達(dá)，修復(fù)皮膚屏障，而其主要活性物質(zhì)馬齒莧多糖具有調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道屏障、調(diào)控炎癥因子的作用。

4 總結(jié)與展望

慢性炎癥性疾病大多是多因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性的特點(diǎn)。針對(duì)多因素的復(fù)雜疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸提出了旨在精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方向。借助于代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、微生物組學(xué)等組學(xué)研究手段，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已有較快發(fā)展。

基礎(chǔ)科學(xué)研究和臨床研究已證明，作為人體關(guān)鍵微生物的腸道菌群對(duì)宿主的內(nèi)環(huán)境平衡、穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)展具有重要作用，而腸道菌群對(duì)機(jī)體的影響可擴(kuò)展到包括皮膚在內(nèi)的多個(gè)器官。腸道菌群通過(guò)復(fù)雜的免疫機(jī)制在宿主的皮膚穩(wěn)態(tài)和皮膚病發(fā)病機(jī)制中扮演了關(guān)鍵角色。其中，益生菌干預(yù)和中醫(yī)藥干預(yù)等方法已被證明可通過(guò)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)來(lái)介導(dǎo)抗炎和免疫反應(yīng)，從而預(yù)防和治療炎癥性皮膚病。而在治療炎癥性皮膚病的傳統(tǒng)方案中，局部或系統(tǒng)使用西藥雖然具有比較顯著的療效，但也存在不同程度的副作用，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的不良反應(yīng)。因此，作為藥物研究人員，應(yīng)注重尋找不同的治療策略。在未來(lái)的研究中，可以從闡明“腸-皮膚軸”的復(fù)雜機(jī)制入手，應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)和生命科學(xué)技術(shù)手段，進(jìn)一步探討包括中藥及天然藥物活性成分在內(nèi)的物質(zhì)通過(guò)調(diào)控腸道菌群來(lái)治療炎癥性皮膚病的潛力。